美国食品药品监督管理局（FDA）一直代表着世界上最先进的药品评价和监管水平。在过去的 31 年里，FDA 总共有1050种批准的药物（疫苗、细胞疗法和基因疗法产品除外）新分子实体(NME) 你生物许可证申请（美国劳工协会）。在这1050种药物中，有228种经鉴定为治疗癌症的药物或与癌症相关的药物，具有120种根据其初始适应症分类为实体瘤药物。
在过去的十年中，这些药物已从早期具有广谱抗肿瘤特性的小分子药物逐渐发展为更精确靶向的单克隆抗体（mAb）和抗体药物偶联物（ADC）。这些药物的适应症也在不断扩展到其他恶性肿瘤，形成了针对多种癌症的单一或联合治疗体系。然而，目前可用的抗癌靶点仍主要局限于受体酪氨酸激酶（RTK）家族，可用靶点的限制已成为抗癌药物开发的主要限制因素。
对于局部晚期实体瘤或无法切除的转移灶，抗癌药物一直是主要的治疗策略。在过去的 31 年中，实体瘤的药物治疗发生了深刻的变化。 FDA批准用于实体瘤的药物数量和批准药物的比例在此期间都有所增加，特别是在最近十年。图 1a,b).最重要的是，细胞毒性药物已经成为更精准的靶向药物，包括小分子靶向药物、单克隆抗体（mAb）和抗体药物偶联物（ADC），生物制剂的比例也相应增加（图 1c）。
▲图1FDA 批准的抗癌药物
在过去的 30 年里，FDA批准120种实体瘤新药，这些药物治疗用于治疗各种发病率最高的实体瘤，包括肺癌、乳腺癌、前列腺癌和胃肠道癌。这些药物还构成了实体瘤和血液系统恶性肿瘤现代癌症治疗系统的支柱。尽管抗癌药物在过去几十年取得了非凡的成就，但这些药物的有效应用仍然受到耐药性、不良反应、超进展等巨大挑战和限制。
2022年10月8日，杭州医学院姜少杰等在知名肿瘤学杂志发表j血液学和肿瘤学杂志发布标题“小分子抑制剂、免疫检查点抑制剂等：1991 年至 2021 年 FDA 批准的实体瘤新药》，详细回顾了120种实体瘤治疗药物的性质，总结了它们抗肿瘤活性的主要生物学机制，分析了这些药物的靶点分布。作者讨论了实体瘤治疗药物发展面临的挑战和机遇、实体瘤治疗新研究的建议和解决方案。
01. FDA批准用于治疗肺癌的药物
2020 年，肺癌占全球癌症病例的 11.4% 和癌症相关死亡的 18.0%。尽管肺癌的发病率在2020年已被乳腺癌超越，但其死亡率仍远超其他任何一种癌症。在过去的 31 年里，FDA 已经批准22种治疗肺癌的新药（包括 20 个小分子和两个单克隆抗体）。
▲图 2FDA 批准的肺癌治疗
1.1.非小细胞肺癌 (NSCLC)
非小细胞肺癌 (NSCLC) 包括腺癌、鳞状细胞癌 (SCC) 和大细胞癌 (LCC)，约占所有肺癌病例的 85%。大多数确诊的 NSCLC 病例有转移性或局部晚期疾病。 22款治疗药物中有20款以NSCLC为首发适应症，其中大部分被归类为EGFR（表皮生长因子受体) 和间变性淋巴瘤激酶 (ALK）抑制剂。因此，NSCLC 应在 EGFR 或 ALK 治疗前检测 EGFR 突变和 ALK 重排（图 2a米塔布拉 1)。
1.1.1 长春瑞滨推荐作为 NSCLC 新辅助和辅助治疗全身方案的组成部分。长春瑞滨是一种长春花生物碱衍生物，其微管结合位点与长春花碱的微管结合位点强烈重叠，主要通过破坏 α/β 微管蛋白异二聚体的稳定性而导致有丝分裂停滞和细胞死亡。图 2b)。
1.1.2 小分子EGFR抑制剂：大约 50% 的亚洲 NSCLC 患者和 11-16% 的欧洲 NSCLC 患者具有 EGFR 突变。外显子 19 缺失和外显子 21 的 L858R 点突变占所有 EGFR 突变阳性 NSCLC 的大多数 (>90%)，通常导致肺肿瘤发生和对 EGFR 靶向治疗的敏感性。
▲ FDA 批准的靶向 EGFR 的药物（10.1038/s41571-022-00639-9）
FDA批准六种 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，这些药物已成为 EGFR 突变 NSCLC 患者的一线标准治疗，包括：
第一代可逆EGFR抑制剂：吉非替尼（Gefitnib）、厄洛替尼（Erlotinib）；
第二代不可逆EGFR抑制剂：阿法替尼、达克替尼；
第三代不可逆EGFR抑制剂：奥希替尼、莫博替尼。
表皮生长因子受体抗体：Necitumamabe它是一种完全人源化的抗 EGFR IgG1κ 抗体，可特异性结合 EGFR 结构域 III，该结构域与 EGF 结合位点重叠，从而阻止 EGF 配体与 EGFR 结合。因此，necitumumab 被 FDA 批准用于 NSCLC 转移性鳞状细胞癌患者的一线治疗（与吉西他滨和顺铂联合使用）（图 2c).特别是，necitumumab 与大多数西妥昔单抗和帕尼单抗耐药的 EGFR 变体结合，例如 EGFRS440L 和 EGFRS468R。阿米万他单抗是一种靶向 EGFR 和 MET 的双特异性 IgG1 抗体，由两种纯化的二价亲本抗体的 Fab 臂的受控转换产生，每个抗体包含一个 CH3 结构域（K409R 和 F405L），具有重合点突变。 amivantamab 的 EGFR h 臂与 zalutumumab 共享相同的表位，结合 EGFR 结构域 III，并阻止 EGFR 与其配体结合。 amivantamab 的 MET 臂与 MET Sema 区域结合，阻断 MET 与肝细胞生长因子 (HGF) 的结合。 Amivantamab 通过 Fc 介导的抗体依赖性细胞毒性 (ADCC)、Fab 依赖性 EGFR/MET 失活/降解、下游信号传导阻断和干扰素-γ (IFNγ) 分泌增加等机制发挥抗肿瘤作用。 Amivantamab 在铂类化疗期间或之后进展的 EGFR ex20ins 突变患者中产生了强大而持久的反应，并具有良好的安全性。
新型 EGFR 抑制剂的设计是解决 EGFR-ex20ins 突变的另一种策略。然而，EGFR-ex20ins 突变体的构象与 EGFR-WT 蛋白的构象非常相似，因为在其结合位点没有发生氨基酸取代。莫博替尼它是一种不可逆的EGFR抑制剂，结构类似于奥希替尼。它可以区分靠近 Cα 螺旋的 EGFR-ex20ins 和 EGFRWT 蛋白之间的潜在结构差异，从而获得一定的选择性。 Mobocetinib 比 EGFRWT 对 EGFR-ex20ins 突变体更有效，比厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼或奥希替尼对 EGFR-ex20ins 突变体更有效，但含有 EGFR-C797S 的三重突变体除外。在随后的临床试验中，mobocetinib 在既往接受过治疗的晚期 NSCLC ex20ins EGFR 患者中表现出强大的活性和可控的毒性（图 2d)。
1.1.3 ALK抑制剂：ALK 重排导致异常 ALK 表达和 ALK 扩增，两者都是 NSCLC 的致癌驱动因素。
FDA批准五种 ALK 抑制剂，这一直是具有 ALK 重排的 NSCLC 患者的一线护理标准，包括：
第一代ALK抑制剂：克唑替尼；
第二代ALK抑制剂：色瑞替尼、艾乐替尼、布加替尼；
第三代ALK抑制剂：劳拉替尼。
▲ 突变型 ALK 抑制剂 (DOI: 10.1039/C8RA01934G)
与 EGFR 抑制剂一样，大多数患者在接受 ALK 抑制剂治疗后不可避免地会产生获得性耐药性。对ALK抑制剂的耐药机制包括靶向机制（如ALK突变和扩增）和脱靶机制，后者更为复杂。大约 20~36% 正确克唑替尼耐药患有 NSCLC 的患者有 ALK 突变。在二代ALK抑制剂的临床实践中，ALK突变占耐药病例的一半以上。幸运的是，第三代 ALK 抑制剂劳拉替尼 (lorlatinib) 可以克服由某些 ALK 突变（例如 G1202R）引起的耐药性，该抑制剂对 EML4-ALKG1202R 突变具有活性。有趣的是，劳拉替尼治疗后获得的 C1156Y 和 L1198F 突变使肿瘤对克唑替尼重新敏感。然而，ALK 抑制剂耐药的脱靶机制仍在探索中。图 2e)。
1.1.4 MET突变抑制剂：MET 外显子 14 跳跃突变和 MET 扩增分别发生在大约 3-4% 和 1-6% 的 NSCLC 患者中。跳过 MET 外显子 14 突变会导致 MET 截短并丢失调节域，这会破坏泛素介导的降解并导致 MET 水平升高、MET 持续激活和肿瘤发生。因此，MET 外显子 14 跳跃突变和 MET 扩增是致癌驱动因素，并赋予包括 NSCLC 在内的各种癌症类型对 EGFR 抑制剂的耐药性，使其成为有前途的治疗靶点。卡马替尼是一种针对 MET 及其突变体（M1250T 和 Y1235D）的高选择性和可逆的 MET Ib 型抑制剂。它比其他 MET 抑制剂更有效（在体外比克唑替尼和替泊替尼强约 30 倍和 5 倍）。 Capmatinib 占据 MET 的 ATP 结合位点，阻断 MET 磷酸化，并抑制 MET 介导的下游信号通路激活。特泊替尼是临床应用中与卡马替尼相似的另一种选择性可逆的MET Ib型抑制剂。 Tepotinib 在阻断 MET 方面的机制类似于 capmatinib。因此，他们取得了相同的临床结果和不良事件。与标准化疗相比，Tepotinib 加吉非替尼在 MET 过表达或 MET 扩增的 EGFR 突变 NSCLC 患者中的抗肿瘤活性增加（图 2f)。
1.1.5 RET基因重排突变体的抑制剂：RET 基因重排发生在大约 1-2% 的 NSCLC 患者中，并且通常与 NSCLC 脑转移有关。目前，有两种选择性 RET 抑制剂被批准作为 NSCLC 中 RET 重排患者的一线治疗：selpercatinib 和 pralsetinib。 selpercatinib 和 pralsetinib 均旨在穿透中枢神经系统 (CNS)，使它们能够维持 CNS 抗肿瘤活性以靶向 NSCLC 脑转移。 selpercatinib 和 pralsetinib 均表现出对 RETV804M/L 获得性耐药突变的抑制活性。在 MET 扩增的 RET 融合阳性 NSCLC 中，使用 selpercatinib + crizotinib 治疗可能是克服对 selpercatinib 单药耐药的有效策略（图 2g)。
1.1.6 ROS1重排的突变抑制剂：ROS1 重排发生在大约 1% 的非小细胞肺癌患者中。自 2016 年以来，克唑替尼一直是转移性融合阳性 NSCLC 患者的一线治疗药物。然而，47% 的 ROS1 阳性 NSCLC 患者在克唑替尼治疗后发生脑转移，这是由于 p-糖蛋白介导的外排导致克唑替尼的 CNS 渗透性差。此外，ROS1-G2032R 突变常见于对克唑替尼具有获得性耐药的 NSCLC。 Entrectinib 是一种多靶点 TKI，靶向 ROS1、原肌球蛋白受体激酶 (TRK)（由神经营养受体酪氨酸激酶 (NTRK) 基因编码）和 ALK。与克唑替尼相比，entrectinib 是一种弱 p-糖蛋白底物，对 ROS1 的作用强 30 倍，因此它可以克服 p-糖蛋白介导的外排并获得更高的 CNS 浓度。然而，在对依替尼产生获得性耐药的 NSCLC 患者中也发现了 ROS1-G2032R 和 ROS1-F2004C/I 突变。此外，药物insertinib可能存在更多的耐药机制，许多新发现对临床提出了新的挑战（图拉 2 小时)。
1.1.7 KRAS突变抑制剂：KRAS 是几种癌症中最常发生突变的致癌基因之一。由于体积小和表面相对光滑，KRAS 与处于活性状态的 GTP 结合迅速而牢固，曾被认为是一种不溶性蛋白质。 KRAS-G12C 是一种致癌驱动突变，大约 13% 的 NSCLC 患者将具有 KRAS-G12C 突变。 Sotorasib 是第一个也是唯一一个在非活性状态下阻断 KRAS 的 KRAS-G12C 抑制剂。 Sotorasib 代表了癌症治疗的一个里程碑，它为之前接受过治疗的 NSCLC 患者提供了持久的临床疗效。然而，在大多数患者中，通过靶向和脱靶机制不可避免地会发生对 sotorasib 的获得性耐药。 G12C/R68S 和 G12C/Y96C/A 双突变体和 KRAS 突变体 G12D 对 sotorasib 具有耐药性。在具有 KRAS-G12C 突变的 sotorasib 耐药 NSCLC 亚克隆中检测到 MET 扩增。因此，sotorasib 加克唑替尼治疗可能是对抗脱靶药物耐药性的潜在策略（图 2i)。
1.2.小细胞肺癌 (SCLC)
小细胞肺癌 (SCLC)它是一种预后极差的高级别神经内分泌癌，约占所有肺癌病例的100%。15%.然而，在过去的 31 年里，FDA 只批准了两种治疗 SCLC 的药物：topotecano (topotecano)米lurbinectedina (irinotecano)被批准为复发转移性小细胞肺癌的二线治疗药物。托泊替康和伊立替康是拓扑异构酶 I ( TOP1 ) 抑制剂，属于喜树碱的生物碱衍生物。 Topotecan 通过在 TOP1-CC 界面与 TOP1 残基 Asn722、Arg364 和 Asp533 形成氢键网络来靶向 TOP1 切割复合物 (TOP1CC)，从而形成阻断转录延伸的物理屏障。Lurbinectedin 是 DNA 小沟的共价配体。, 可以与含有中央鸟嘌呤的特定 DNA 三联体（如 AGC、CGG、AGG 和 TGG）结合，形成共价加合物并抑制致癌转录。图 2j)。
一般来说，预测治疗反应的基因改变约占 SCLC 患者的 30%，包括 EGFR、MET、BRAF-V600E、ALK、ROS1、RET 和 NTRK 的突变和/或重排。批准的抗肿瘤药物，特别是各种 TKIs，为肺癌和其他恶性肿瘤患者提供了显着的临床益处。然而，克服多种 TKI 耐药诱导突变和诱导疾病进展的脱靶效应仍然具有挑战性。SCLC 是人类最致命的癌症之一尽管它们的基因组和转录谱已得到充分阐明，但大多数潜在靶标都没有可用的药物。寻找有效的治疗靶点和新的治疗策略仍然是当前研究的重点。
02. FDA批准的乳腺癌药物
乳腺癌在女性中很常见（男性仅占乳腺癌患者的 1% 左右），但乳腺癌占女性癌症病例的 24.5% 和癌症相关死亡的 15.5%，并且将超过肺癌成为癌症发病率最高的癌症之一。到2020年人类最常见的癌症之一。在过去的 31 年里，FDA 已经批准24种与任何其他实体瘤类型相比，更多新的乳腺癌疗法（包括 18 种小分子、3 种单克隆抗体和 3 种 ADC）（图 3a 和表 2)。
▲图 3FDA 批准的治疗乳腺癌的药物
2.1 乳腺癌细胞毒药物
细胞毒性药物仍在临床实践中广泛使用，尤其是在不可切除的复发性 HER2 阴性乳腺癌（局部或区域性）和其他恶性肿瘤的全身化疗中。在这些细胞毒性药物中，多西他赛（多西紫杉醇）它是最著名的微管稳定剂之一。多西他赛和紫杉醇等紫杉烷类药物具有相同的β-微管蛋白结合位点，但多西他赛具有更强的抗肿瘤活性。紫杉烷通过与游离 β-微管蛋白结合并诱导微管聚合起作用，从而导致细胞周期停滞和死亡。它是昂贵的是 Ebolon B 的 β-内酰胺类似物，也被归类为微管稳定剂。它与紫杉醇的结合微管蛋白的方式相似但不完全相同，并且在含有突变微管蛋白或表达 p-糖蛋白的紫杉醇抗性细胞中显示出有效的细胞毒活性。相反，苦苣菜（e 核蛋白）是一种微管破坏剂，主要通过与 β-微管蛋白上的长春花结构域结合来终止原丝伸长，从而导致微管解聚（图 3b)。卡培他滨它是 5-氟尿嘧啶 (5-FU) 的前体药物，首先在肝脏中被羧酸酯酶和胞苷脱氨酶代谢为 5'-脱氧-5-氟尿嘧啶 (5'DFUR)。 5'DFUR被胸苷磷酸化酶（TP）和/或尿苷磷酸化酶（UP）转化为5-FU，形成5-FU并随后生成活性生成产物，包括氟脱氧尿苷一磷酸（FdUMP）、氟脱氧尿苷三磷酸（FUTP ) 和氟脱氧尿苷三磷酸 (FdUTP)，最终减弱胸苷酸合酶活性（通过 FdUMP）并将假碱基掺入 RNA（通过 FUTP）和 DNA（通过 FdUTP 造成细胞损伤）。表阿霉素它是蒽环类抗生素多柔比星的 4'-外酯。其细胞毒性至少与阿霉素相当，但其骨髓毒性低于阿霉素。它结合拓扑异构酶 IIα (TOP2A)，干扰解旋酶活性和可裂解的 TOP2A-DNA 复合物的形成，导致不可逆的 DNA 双链断裂 (DSB) 和基因转录抑制。图 3d)。
2.2. ER 阳性或 Rh 阳性乳腺癌
激素受体 (HR) 阳性乳腺癌，包括雌激素受体 (ER) 和/或孕激素受体 (PR) 阳性乳腺癌，占所有乳腺癌的 70% 以上，并导致约 50% 的乳腺癌死亡。选择性 ER 调制器 (SERM)，例如他莫昔芬（Tamoxifen，1977 年 11 月 30 日获得 FDA 批准），40 多年来一直是 ER 阳性乳腺癌患者的标准治疗选择。目前，芳香酶抑制剂/灭活剂、SERM、选择性 ER 降解剂/还原剂 (SERD) 和细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6 (CDK4/6) 抑制剂是治疗 HR 阳性和 HER2 阴性乳腺癌的主要药物。病人护理的标准路线。
在绝经前妇女中，雌激素主要在卵巢中合成；在绝经后妇女中，雌激素主要在脂肪组织、乳房和皮肤中产生。香气中间合成。作为P450超家族的一员，芳香化酶（由CYP19编码）在绝经后妇女的细胞外部位表达，如脂肪组织、乳腺、血管组织、骨骼、大脑和皮肤，可释放雄激素二酮，并转化为睾酮雌酮 (E1) 和 E2。三种基于这一原理的第三代芳香化酶抑制剂已被开发并批准用于绝经后 ER 阳性乳腺癌患者。可逆的非甾体芳香酶抑制剂阿那曲唑米来曲唑它是一种三唑衍生物，与芳香酶的修复血红素基团结合发挥临床疗效。相反，不可逆芳香酶灭活剂埃西梅斯塔诺它与芳香酶底物的结合口袋结合并导致其降解。第三代芳香酶抑制剂中，来曲唑对体内芳香酶活性的抑制作用最强，其对细胞内芳香酶的抑制作用是阿那曲唑的10-30倍。图 3e)。
托瑞米芬诺它是一种 SERM，除了一个氯原子外，其结构类似于他莫昔芬。像他莫昔芬，Toremifene 通过竞争性抑制雌二醇 (E2) 与内质网的结合发挥药理作用。.因此，由于相似的药理机制，托瑞米芬不能作为他莫昔芬失败后的二线治疗。相反，富维斯特兰托是一种完整的 ER 拮抗剂 FDA 批准作为 SERD 来克服他莫昔芬米托瑞米芬诺刺激作用。然而，由于富维斯特兰托该药理化性质较差，必须每月肌肉注射，限制了其临床应用。从机制上讲，最近显示它通过显着影响 ER 的核内流动性来发挥其特性。图 3F）。
细胞周期蛋白-细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6 (CDK4/6) 复合物（也称为 G1-CDK）的形成和 CDK4/6 诱导的视网膜母细胞瘤 (RB) 磷酸化是 G1 细胞周期的关键组成部分。 CDK4/6 抑制诱导 RB 低磷酸化和再激活，导致稳定的细胞周期停滞在 G1 期。目前有三种 CDK4/6 抑制剂（palbociclib、ribociclib 和 abemaciclib）它被批准与非甾体芳香酶抑制剂或 SERD（氟维司群）联合用于 HR 阳性、HER2 阴性乳腺癌患者的一线治疗，以延缓或克服内分泌耐药。尽管这三种 CDK4/6 抑制剂有许多相似之处，但它们各自具有独特的特性。哌柏西利它主要针对 CDK4 单体而不是内源性 CDK4 或 CDK6 三聚体复合物，但会促进无活性 CDK2 复合物的形成。 Palbociclib 和 ribociclib 对 CDK4/6 的选择性高于 abemaciclib，这可能是由于 palbociclib 比 abemaciclib 具有更高的亲脂性和更大的侧链结合位点，这可能会降低与脱靶激酶的 ATP 结合口袋相互作用的可能性。 Ribociclib 在抑制 RB 磷酸化方面不如 palbociclib 和 abemaciclib 有效。相反，abemaciclib 更容易与 ATP 结合口袋结合并与 CDK 的保守催化残基 (Lys43) 形成氢键，从而降低其选择性。
23. HER2阳性乳腺癌
HER2 阳性乳腺癌（包括一些亚型 B 管腔癌）占所有乳腺癌病例的 13-15%，并且与侵袭性和转移性行为有关。曲妥珠单抗它是第一个获批用于治疗实体瘤的单克隆抗体，是个性化治疗的里程碑。曲妥珠单抗在 C 末端结构域 IV 处与 HER2 的细胞外结构域结合，并通过多种机制发挥作用，包括 ADCC、抑制 HER2 清除和破坏非结合下游级联。然而，曲妥珠单抗不足以阻断配体诱导的 HER2/HER3 二聚体.相比之下，帕妥珠单抗它与 HER2 的胞外结构域 II 结合并阻断 HER2/HER3 的配体依赖性和非依赖性二聚化和激活。与不含帕妥珠单抗的方案相比，将帕妥珠单抗加入曲妥珠单抗 + 多西紫杉醇组合方案可显着改善中位 PFS 和总生存期 (OS)。马格妥昔单抗作为最新获批的HER2单克隆抗体，可增强HER2低表达肿瘤的ADCC作用，增加靶点活性，克服曲妥珠单抗耐药（图 3h)。
曲妥珠单抗显着改善 HER2 阳性乳腺癌患者的临床结果；然而，大多数转移患者在接受曲妥珠单抗治疗后的一年内会产生耐药性和疾病进展。曲妥珠单抗耐药的一般机制是指曲妥珠单抗-HER2 相互作用的破坏、下游 HER2 信号通路的重新激活、分流信号通路的启动以及免疫介导机制的激活不足。为此，FDA 批准了两种基于 HER2 的 ADC(曲妥珠单抗米曲妥珠单抗)(图 3i). Adotrastuzumab imantansine 由曲妥珠单抗和 DM1 组成，DM1 带有不可切割的硫醚接头 n-succinylidene-4-(n-maleimidomethyl)cyclohexane-1-carboxylate（SMCC，偶联后命名为 MCC）。 DM1 是一种从几种 Maytenus 物种中分离出来的 Maytenus 衍生物，它通过破坏微管的稳定性发挥抗肿瘤活性。
还，三种 HER2 抑制剂（拉帕替尼、来那替尼和图卡替尼）FDA 批准作为与曲妥珠单抗和/或卡培他滨联合治疗 HER2 阳性乳腺癌的三线方案（图 3j).与针对 HER2 的单克隆抗体不同，HER2 抑制剂结合酪氨酸激酶的胞质结构域，而不是 HER2 的胞外结构域。拉帕替尼它是 EGFR 和 HER2 的有效双重抑制剂。它通过可逆地结合 EGFR 和 HER2 的细胞质 ATP 结合位点发挥抗肿瘤活性，导致酪氨酸激酶磷酸化受损，抑制或消除由 HER2 激活介导的下游激活途径。有趣的是，拉帕替尼还通过直接减弱 p-糖蛋白活性和 ABCG2 介导的多药耐药性 (MDR) 来逆转耐药性。来那替尼它是 EGFR、HER2 和 HER4 的不可逆抑制剂，结合保守的 EGFR C773 和 HER2 C805，并在 ATP 结合位点裂缝处与 HER 家族形成共价键。来那替尼在接受和未接受曲妥珠单抗治疗的患者中显示出显着的临床活性，在 HER2 阳性、HR 阴性乳腺癌患者中，来那替尼 + 紫杉醇方案比曲妥珠单抗 + 紫杉醇方案更有效。病理完全缓解率高。图卡替尼图卡替尼是另一种可逆的 HER2 抑制剂，与拉帕替尼具有相似的结合机制，但图卡替尼是对 HER2 最具选择性的 HER2 抑制剂。与安慰剂相比，在曲妥珠单抗加卡培他滨方案中加入图卡替尼具有可接受的毒性，并通过提高客观反应率 (ORR) 和降低死亡风险来改善患者的生存结果。在这些 HER2 抑制剂中，来那替尼对 HER2 激酶的活性最高，其次是图卡替尼和拉帕替尼。
2.4. BRCA突变乳腺癌
BRCA1 和/或 BRCA2 的种系突变存在于超过 5% 的乳腺癌病例和大约 13% 的基底型乳腺癌 (BLBC) 病例中。BRCA1/2突变它通常表明通过同源重组修复 DSB DNA 缺陷，并使患者易患乳腺癌、卵巢癌和其他癌症。聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP) 是通过碱基切除修复 (BER) 修复 DNA 单链断裂 (SSB) 所必需的。 PARP的N端锌指基序与受损DNA结合，激活它催化烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的C端水解并生成ADP-核糖单元，从而生成聚（ADP-核糖）线性和支化（PAR ) 用于在 BER 期间从头修复 SSB DNA。 PARP 抑制剂旨在通过竞争性结合 NAD+ 结合位点的 PARP 来抑制 PARPilation，通过合成杀伤力导致 BRCA1/2 突变癌细胞死亡的机制。具有种系 BRCA1 或 RCA2 突变的乳腺癌对 PARP 抑制剂高度敏感，因此 PARP 抑制已成为针对 BRCA1/2 突变癌细胞的治疗策略。他唑帕利它是 FDA 批准的第四种 PARP 抑制剂（仅次于奥拉帕尼、rucaparib 和尼拉帕尼）。 Talazoparib 通过氢键和 π 堆叠相互作用锚定在烟酰胺结合袋上，包括在活性位点由水分子介导的相互作用，导致结合配体在 NAD+ 位点的显着置换。与olaparib、rucaparib和niraparib相比（抑制PARP1的IC50值分别为1.94、1.98和3.8 nM），tazopanib的抑制作用比前者大3倍，IC50值为0.57 nM。因此，talazopanib 在 DNA 损伤位点捕获 PARP-DNA 方面优于奥拉帕尼或 rucaparib。图 3k)。
2.5. PIK3CA突变的乳腺癌
PIK3CA 基因突变存在于大约 40% 的 HR 阳性和 HER2 阴性乳腺癌中。 PIK3CA 突变诱导磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI3K) 的激活，导致细胞增殖和细胞凋亡逃避。阿尔佩利西贝它是PI3Kα抑制剂, 与 PI3Kα 结合并在 ATP 结合口袋中与 PI3Kα 形成多个氢键，从而抑制 PI3Kα 的酶活性和 PI3Kα 介导的下游通路。 Alpelisib 联合氟维司群或来曲唑在 HR 阳性、HER2 阴性、PIK3CA 突变乳腺癌患者中表现出可耐受的安全性和良好的临床疗效（图 3l)。
2.6.三阴性乳腺癌 (TNBC)
三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）被定义为ER-、PR-和HER2阴性的乳腺癌，占所有乳腺癌病例的10-15%。 TNBC是乳腺癌中预后最差的亚型。2019 年之前，单药紫杉烷类或蒽环类药物是无法切除的局部晚期或转移性 TNBC 的一线治疗选择，但中位 OS 仅为 18 个月或更短。 2019 年 3 月 8 日，FDA 批准 atezolizumab 联合白蛋白结合型紫杉醇作为表达不可切除的 PDL1 的局部晚期或转移性 TNBC 的一线治疗药物。 Trop-2（也称为 EGP-1，由 TACSTD2 编码）是一种跨膜糖蛋白，在 83% 的乳腺癌病例和 85% 的 TNBC 病例中过度表达，被认为是人类癌症的关键因素，使其成为 TNBC 的一个有吸引力的靶标治疗。Sacituzumab govitecan-hziy 是一种靶向 TROP-2 的 ADC,由 sacituzumab 和 SN-38 通过可水解的 CL2A 接头共价连接. Safituzumab 是从 RS7-3G11 小鼠开发的人源化 TROP-2 mAb，而 SN-38 是 TOP1 抑制剂伊立替康的活性代谢物。 Sacituzumab govitecan-hziy 已在既往接受过治疗的难治性转移性实体瘤患者（尤其是转移性 TNBC 患者）中证明了可接受的毒性和初步临床活性。图 3m)。
乳腺癌药物通常处于癌症治疗和诊断进展的最前沿，尤其是 CDK4/6 抑制剂、HER2 抑制剂以及靶向 HER2 和 ADC 的单克隆抗体。同时，乳腺癌药物研究的进展也为其他恶性肿瘤的药物研发提供了必要的基础。在 2010 年之前的几十年里，细胞毒性药物和选择性 ER 拮抗剂占主导地位。然而，自 2010 年以来，这两类药物都被靶向药物黯然失色，靶向药物现在占新批准的乳腺癌药物的大部分。此外，近年来批准的药物主要针对 HER2，指南限制了药物开发的进展，特别是对于 TNBC。
03. FDA批准用于治疗妇科肿瘤的药物
妇科癌症包括：宫颈癌、卵巢癌、子宫癌、阴道癌、外阴癌和输卵管癌，占 2020 年全球女性所有恶性肿瘤的 15.2% 和癌症相关死亡的 15.3%。但是，自 1991 年以来，仅6种FDA 批准的妇科癌症药物作为初始适应症（图 4a 和表 3)。
▲图 4FDA 批准的治疗妇科癌症的药物
3.1 卵巢癌
FDA 批准，2020 年卵巢癌是第三大最常见的妇科癌症，占所有女性恶性肿瘤的 3.4%，占全球女性癌症相关死亡的 4.7%四治疗卵巢癌的新药。紫杉醇（Taxol）这无疑是抗癌药物研发史上的一个里程碑。它于 1971 年由 Wall 和 Wani 从短叶红豆杉的树皮中成功分离出来（图 4b).目前，紫杉醇（包括白蛋白偶联物白蛋白结合型紫杉醇）及其类似物多西紫杉醇广泛应用于各种恶性肿瘤的治疗。紫杉醇和类似物在氨基酸残基 1-31、217-233 和 Arg282 处与 β-微管蛋白共价结合，增加微管聚合，从而抑制微管动力学并防止细胞有丝分裂。
大约 14.1% 的卵巢癌病例存在 BRCA1 和/或 BRCA/2 种系突变。基于上一节关于乳腺癌的相同原则，三种 PARP 抑制剂（olaparib、rucaparib 和 niraparib）也被批准用于 BRCA1/2 突变卵巢癌的维持治疗（图 4c).这些 PARP 抑制剂旨在竞争性结合 PARP 酶的 NAD+ 结合位点。由于同源重组缺陷（HRD），BRCA1/2 突变卵巢癌中铂和 PARP 抑制剂敏感性通常共存；然而，核苷酸切除修复 (NER) 改变增加了对铂的敏感性，但不增加对 PARP 抑制剂的敏感性。这些 PARP 抑制剂作为 BRCA 突变铂敏感复发性卵巢癌患者维持治疗的疗效没有显着差异。 PARP 抑制剂（rucaparib 和 niraparib）联合贝伐珠单抗用于卵巢癌维持治疗的临床试验仍在进行中。
3.2.子宫内膜癌
子宫内膜癌是第二常见的妇科癌症，起源于子宫内膜。 2020 年，子宫内膜癌占全球女性所有恶性肿瘤的 4.5%，占女性癌症相关死亡的 2.2%。缺陷错配修复 (dMMR) 是 MMR 基因种系突变或表观遗传沉默的结果，导致 DNA 复制过程中引入的错误累积。因此，dMMR 会导致全基因组不稳定，尤其是在被称为微卫星不稳定性高 (MSI-H) 的重复独特 DNA 序列区域，导致肿瘤发生。MSI-H/dMMR 存在于 18-28% 的子宫内膜癌中，并且对 PD1 阻断敏感。在子宫内膜癌的超突变亚组（高度突变或 MSI-H/dMMR）中观察到更多的 CD3+ 和 CD8+ TIL 和更高的 PD1（但不是 PDL1）表达，这解释了为什么 MSI 阳性子宫内膜癌 H/dMMR 对 PD1 锁定敏感。我有利木单抗在 pembrolizumab、nivolumab 和 cemiplimab 之后，第四个（也是最新的）靶向 PD1 的 mAb（图 4d).令人惊讶的是，dostarlimumab 在 100% 的 dMMR 阳性局部晚期直肠癌患者中实现了完全缓解。
3.3 宫颈癌
宫颈癌是最常见的妇科癌症，占 2020 年全球女性所有恶性肿瘤的 6.6% 和癌症相关死亡的 7.8%。宫颈癌与人乳头瘤病毒 (HPV) 感染密切相关，尤其是 HPV-16 和 HPV-18 亚型。 组织因子（TF，也称为促凝血酶原激酶、因子 III 或 CD142）过度表达存在于多种类型的癌症中，尤其是宫颈癌。CD142通过促凝活性和蛋白酶激活受体 2 (PAR-2) 介导的信号传导启动凝血途径，从而促进肿瘤进展，是一个有吸引力的目标。贝特替索单抗是一种靶向 CD142 的 ADC，由 tisotumab 和微管破坏剂 monomethylaustatin E (MMAE) 组成，并带有附加的蛋白酶可切割接头马来酰基聚丙基缬氨酸-瓜氨酸对氨基苯基乙醇 (MC-vc-PAB)。 Tisotumab是通过免疫HuMAb小鼠产生的CD142定向单克隆抗体，而vedotin是指MMAE配体加MC-vc-PAB。 Tisotumab vedotin 在先前接受过治疗（例如，贝伐珠单抗 + 双受体化疗）的复发性或转移性宫颈癌患者中表现出可控的安全性和持久的抗肿瘤活性（图 4e)。
04. FDA批准用于治疗胃肠道肿瘤的药物
消化道癌症包括：食道癌、胃癌、结直肠癌、胰腺癌、胆囊癌和肝癌（包括胆管癌），占 2020 年全球癌症病例的 26.4% 和癌症相关死亡的 36.3%。在过去的 31 年里， FDA 已批准17种消化道肿瘤治疗新药（含小分子药物12个、单克隆抗体4个、重组融合蛋白1个）（图 5a 和表 4)。
▲图 5FDA 批准的治疗胃肠道癌症的药物
4.1 食管癌
2020 年，食道癌占全球癌症病例的 3.1%，占癌症相关死亡的 5.5%。FDA 批准卟啉钠批准作为光敏剂用于阻塞性食管癌的光动力治疗（图 5b).这种方法使用光来触发钠卟啉分子的氧化（这需要氧气），该分子相对选择性地集中在癌细胞中并导致细胞死亡。然而，由于潜在的长期并发症，作为食管癌内窥镜治疗的卟啉钠光动力疗法正在失去市场份额。氟嘧啶加铂类化疗, 通常用作晚期食管癌的一线治疗。与单独化疗相比，pembrolizumab联合5-FU和顺铂（化疗）一线治疗晚期食管癌的临床疗效显着改善。
4.2.胃癌
2020年，胃癌占全球癌症病例的5.6%和癌症相关死亡的7.7%。血管内皮生长因子受体 2 (VEGFR2) 是 VEGF 诱导的血管生成的主要受体，在大多数实体瘤（包括胃癌）中都有表达。雷莫芦单抗它是靶向 VEGFR2 的 mAb，可以选择性地结合VEGFR2的g III型胞外结构域，阻止VEGF配体与VEGFR2的结合，从而抑制VEGF配体诱导的细胞增殖、迁移和血管生成（图 5c).在一线化疗后进展的晚期胃癌或胃食管交界处腺癌患者中，与安慰剂相比，雷莫芦单抗单药疗法显示出显着的生存获益。
4.3 胃肠道间质瘤
胃肠道肿瘤间质 (GIST)它是由胃肠道的结缔组织细胞前体产生的间充质肿瘤的最大亚群。它们主要发生在胃中（60%），30% 的病例发生在小肠，10% 的病例发生在胃肠道的其他部位； 10% 到 30% 是恶性肿瘤，表现为腹膜内播散或肝转移。 RTK，如 VEGFR2、血小板衍生生长因子受体 α/β (PDGFRα/β) 和 KIT，在胃肠道间质瘤中经常过表达或突变，导致这些激酶的组成型激活。大约 75-80% 的 GIST 携带 KIT 突变，5-8% 的 GIST 携带 PDGFRA 突变。所以，FDA 批准了三种用于 GIST 的多靶点 TKI(图 5d)。
伊马替尼它仍然是晚期 GIST 的一线治疗方法，但大约 50% 的患者会在两年内产生耐药性。舒尼替尼它是多种 RTK 的有效抑制剂，包括 PDGFRα/β、VEGFR2 和 KIT，并已被批准作为伊马替尼耐药胃肠道间质瘤的二线治疗药物。阿瓦普替尼)是KIT外显子17(包括D816V)和PDGFRA外显子18(包括D842V)的强突变。相比之下，伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼在阻断突变诱导的组成型激酶活性方面表现出较低的效力。鉴于 GIST 中 KIT 和 PDGFRA 突变体的异质性，需要更广泛的药物来克服 KIT 和 PDGFRA 以及其他 RTK 中的多种突变。利培替尼旨在克服具有广泛 KIT 和 PDGFRA 突变的胃肠道间质瘤的耐药性。作为一种“开关控制”的激酶抑制剂，利培替尼KIT 或 PDGFRα 的激活环通过开关控制机制强制进入非活性构象，该机制防止开关进入 I 型开启状态并将开关稳定在 II 型非活性状态。因此，FDA 批准 ripretitinib 用于既往接受过三种或多种 TKI 治疗的晚期 GIST 患者的四线治疗。
4.4 胃肠胰神经内分泌肿瘤
胃肠道神经内分泌肿瘤 (GEP-NETs) 占消化道神经内分泌细胞 NETs 的 60% 以上。就患病率而言，GEP-NET 是第二常见的胃肠道癌症。生长抑素受体 (SSTR) 是球蛋白偶联受体，经常在 GEP-NET 中表达。生长抑素是 SSTR 的配体，可抑制垂体和胃肠道激素的释放。八角目它是一种合成的生长抑素八肽类似物，具有模仿天然生长抑素的长效药理特性。因此，奥曲肽已被批准用于转移性类癌和血管活性肠肽分泌肿瘤。虽然不影响肿瘤进展，但可以改善症状，提高患者的生活质量。另一方面，玩家-177 (177Lu)它是一种放射性核素，可发射中能 β 粒子和低能 γ 射线，最大组织穿透力为 2 毫米，半衰期为 160 小时，可通过闪烁照相术和随后的剂量测定法检测。结合177Lu和octreoate的特性（与octreoate的区别仅在于C端苏氨酸被取代，但对SSTR2的亲和力高于奥曲肽），是FDA批准用于GEP-NET放射性核素受体晚期的肽SSTR 治疗阳性 (PRRR) (图 5e)。
4.5.结肠癌
肝细胞癌（HCC，占肝癌病例的75-85%）和肝内胆管癌（ICC，占肝癌病例的10-15%）是原发性癌症最常见的肝病类型，占20% 2020 年全球癌症病例的 4.7%，占癌症相关死亡率的 8.3%。与 HCC 相比，CHF 的中位生存期（mOS：HCC 71.7 个月 vs. CHF 21.5 个月）和无病生存期（DFS：HCC 68.2 个月 vs. CHF 15.5 个月）预后较差。激活成纤维细胞生长因子受体 2 (FGFR2) 的基因组改变（包括突变、融合和重排）几乎只在 CHF 患者中发现，这使其成为有前途的治疗靶点。
培米加替尼模拟器FGFR1-3 的强效选择性抑制剂, 可以结合铰链区的 FGFR ATP 结合口袋，从而抑制 FGFR 介导的细胞增殖、分化和血管生成。 Pemigatinib 在既往治疗过的重组胆管癌/FGFR2 融合患者中表现出可控的安全性和持久的抗肿瘤活性。 Inffigratinib 是另一种 FGFR1-3 抑制剂，与 pemigatinib 一样，它与 FGFR 的铰链区结合。 Inffigratinib 对化疗耐药的胆管癌中的 FGFR2 融合/重排具有可控的毒性和临床上显着的活性（图 5f)。
4.6 胰腺癌
胰腺癌是所有恶性肿瘤中发病率和死亡率最高的 (1808)，这就是为什么胰腺癌也被称为“癌症之王”。 2020 年，胰腺癌占全球癌症病例的 2.6% 和癌症相关死亡的 4.7%。尽管已经阐明了胰腺癌的基因组和微环境改变，但这些改变中的大多数，例如 KRAS 和 TP53 的突变，尚未成为药物靶点。由于缺乏有效靶点，全身化疗仍是胰腺癌患者的一线治疗方案。吉西他滨是脱氧胞苷的类似物，能抑制DNA合成；它被脱氧胞苷激酶磷酸化形成其活性产物（包括吉西他滨二磷酸和吉西他滨三磷酸）并与 DNA 结合，抑制 DNA 合成过程（图5g)，吉西他滨在晚期胰腺癌患者中优于 5-FU。目前全身化疗FOLFIRINOX（5-FU、叶酸、伊立替康和奥沙利铂）联合吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇已成为晚期胰腺癌患者的一线治疗，两者临床疗效无显着差异洛杉矶
4.7.结直肠癌 (CRC)
2020 年，结直肠癌占全球癌症病例的 9.8% 和癌症相关死亡的 9.2%。过去 31 年获得 FDA 批准8种药品 （5h-n)。4.7.1 RCC中的细胞毒性药物：米托波特卡诺相似的，伊立替康诺它也是一种 TOP1 抑制剂（图拉 5 小时).不同于拓扑替康，伊立替康是一种前药.它被尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶 1A1 (UGT1A1) 水解成活性代谢物，而羧酸酯酶在血浆、肝脏和癌细胞中含量丰富。一项研究表明，SN-38 在从 DNA 诱导 SSB 方面比伊立替康强 1000 倍。因此，SN-38 可用作靶向 TROP-2 的 ADC 中的细胞毒性成分。奥沙利铂模拟器第三代铂类药物, 破坏 DNA 的正常功能, 产生 DNA 单加合物和交联, 类似于第一代铂金（顺铂）米第二代铂金（卡铂）药品 （图 5i).与顺铂和卡铂相比，奥沙利铂具有独特的结直肠癌适应症, 因为它促进了由有机阳离子转运蛋白 (OCT) 介导的摄取。此外，奥沙利铂的耐药机制不同于顺铂和卡铂。具体而言，dMMR 和复制途径的增加赋予顺铂而非奥沙利铂耐药性。另一方面，多药耐药相关蛋白2（MRP2）介导的药物外排同时限制了顺铂和奥沙利铂的蓄积，导致胃肠道癌细胞对奥沙利铂耐药，但对铂-顺铂不耐药。由于其广谱抗肿瘤活性，伊立替康和奥沙利铂已成为一些经典结直肠癌治疗方案中的必需成分。
4.7.2 RCC 靶向 EGFR 治疗：与 NSCLC 类似，EGFR 在大约 50-80% 的 RCC 中过表达。然而，结直肠癌中很少发生体细胞 EGFR 突变。所以，FDA 只批准了两种靶向 EGFR 的 mAb(西妥昔单抗米你还没有发送) 对于阳性 EGFR转移性结直肠癌(图 5j).西妥昔单抗仅与 EGFR 的可溶性细胞外结构域相互作用，部分阻断 EGFR III 结构域中的配体结合结构域，并在空间上阻止 EGFR 呈现二聚化所需的扩展构象，从而抑制 EGFR 激活。具有 EGFR-S492R、EGFR-K467T 和 EGFR-R451C 突变的结直肠癌对西妥昔单抗产生耐药性，但对帕尼单抗有反应。这些突变可能直接阻断西妥昔单抗与 EGFR 结构域 III 的结合，但允许帕尼单抗与其结合，因为帕尼单抗重链和轻链之间的中央口袋包含这些突变。由于 EGFR 突变的发生率较低，西妥昔单抗和帕尼单抗在大多数临床环境中被认为是相同的治疗方法，因为它们识别共同的表位。
4.7.3 RCC靶向VEGF-VEGFR1/2通路的治疗：VEGFR1 和 VEGFR2 是肿瘤血管生成和血管通透性的主要介质。因此，VEGFR1/2 相关配体血管内皮生长因子 (VEGF) 是治疗恶性肿瘤的一个有希望的靶点。 VEGF 家族由五种糖蛋白组成，VEGF-A、-B、-C、-D 和胎盘生长因子 (PlGF)。每个 VEGF 通过与相应的受体结合来发挥其活性。具体而言，VEGF-A 可以结合 VEGFR1/2，VEGF-B 和 PlGF 仅结合 VEGFR1，VEGF-C 和 VEGF-D 结合 VEGFR2 和 VEGFR3。基于此原理，FDA 批准抗 VEGF-A 单克隆抗体贝伐珠单抗联合 FOLFOXIRI（5-FU、叶酸、奥沙利铂和伊立替康）作为转移性结直肠癌的一线治疗药物（图 5k). Bevacizumab 与可溶性 VEGF-A 结合，通过空间位阻阻止 VEGF-A 与其受体（VEGFR1 和 VEGFR2）结合，从而降低血管密度、血管通透性，减少结直肠癌介导的 VEGFR1 和 VEGFR2 转移。相比之下，ziv-aflibercept 采用了一种新策略，通过利用 VEGFR 和 VEGF 之间的高结合亲和力来拮抗 VEGF（图 5l).具体而言，通过将 VEGFR1 的第二个免疫球蛋白 (Ig) 样结构域和 VEGFR2 的第三个 IgG 样结构域与人 IgG1 的 Fc 部分融合，将 ziv-aflibercept 构建为可溶性受体诱饵。因此，ziv-aflibercept 充当 VEGF 陷阱，拮抗各种 VEGF，包括 VEGF-A、VEGF-B 和 PlGF。与贝伐珠单抗一样，ziv-aflibercept 也被 FDA 批准与 FOLFIRI（5-FU、叶酸和伊立替康）联合用于转移性结直肠癌的一线治疗。然而，几乎一半的患者最终会发生转移，并且大多数患者的肿瘤无法切除。
4.7.4 CRC 中的 RTK 靶向治疗：越来越多的证据表明，RTK 及其下游信号级联的过度激活有助于结直肠癌的发生、进展和获得性耐药性。瑞戈非尼是一种有效的多靶点 TKI，可阻断血管生成激酶（VEGFR1/2/3、PDGFRα/β 和 FGFR1/2）和致癌激酶（KIT、RET、RAF1、BRAFWT 和 BRAFV600E）（图5m). Regorafenib 被 CYP3A4 和 UGT1A9 代谢为两种主要的循环代谢物，M-2（正氧化物）和 M-5（正氧化物/正去甲基），它们表现出与石墨烯相似的药理活性。然而，瑞戈非尼似乎主要诱导转移性结直肠癌的疾病稳定而不是肿瘤消退，因为很少有患者达到客观的肿瘤反应。因此，瑞戈非尼已获 FDA 批准用于先前接受过标准治疗的转移性结直肠癌患者。然而，R。egorafenib OS受益期仅为1.4个月，超过 50% 的结直肠癌患者在对标准治疗有短暂反应后最终会出现耐药性和疾病进展。
4.7.5 CCR最终选择：已用尽所有标准疗法的转移性结直肠癌患者需要额外的治疗选择。 Trifluridine/Tipiracil (as-102) 是一种抗代谢制剂，由 trifluridine（胸苷核苷类似物）和 tipiracil（胸苷磷酸化酶抑制剂）组成（图 5n).与 5-FU 一样，曲氟尿苷抑制 DNA 合成中的核心酶胸苷酸合酶，并与 DNA 结合，导致细胞死亡。特别是，曲氟尿苷显示出比 5-FU 更高的活性，因为它不像 5-FU 那样引发自噬生存反应。 Tipiracil 可能削弱胸苷激酶磷酸化酶介导的曲氟尿苷分解代谢，从而增加曲氟尿苷的生物利用度并增强其体内疗效。有趣的是，tipiracil/曲氟尿苷在 5-FU 敏感和 5-FU 耐药癌细胞中均具有药理活性。因此，tipiracil/曲氟尿苷被批准用于治疗难治性或不被认为是当前标准化学疗法和生物疗法候选者的转移性结直肠癌患者。
05. FDA批准的前列腺癌药物
2020年，前列腺癌占全球男性癌症病例的14.1%，占癌症相关死亡的6.8%，仅次于肺癌。在过去的 31 年里，FDA 已经批准12种前列腺癌新药（图 6a 和表 5)。
▲图 6. FDA 批准的前列腺癌治疗
前列腺癌进展通常伴随雄激素受体 (AR) 过度表达，由于体细胞突变或 AR 扩增的积累，导致管腔前列腺上皮细胞增殖。 AR过表达增加了雄激素如双氢睾酮（DHT）的结合活性，雄激素可以启动AR从细胞质向细胞核的转运，AR在细胞核中与雄激素反应元件（AREs）结合，从而启动转录其靶基因，包括前列腺特异性抗原（PSA）。因此，PSA 在前列腺癌患者中经常升高，并已成为诊断该疾病的经典生物标志物，而 AR 介导的转录程序也会增加细胞增殖，改变中心代谢和生物合成，并促进疾病进展。
基于这一原则，FDA批准了5种AR拮抗剂对于晚期或转移性前列腺癌，包括：两种第一代抗雄激素药(尼鲁米特米比卡鲁胺)（另一种抗雄激素药物氟他胺，1989 年 1 月 27 日获得 FDA 批准）和三种二代抗雄激素(恩杂鲁胺,卷起来米在医院) （图 6b).从机制上讲，所有这些 AR 拮抗剂都竞争结合 AR 的配体结合域 (LBD)，从而阻止雄激素与 AR 结合。与第一代抗雄激素相比，第二代抗雄激素改善了AR易位和AR介导的转录阻断的药理特性。然而，由于 AR LBD 中的突变或缺失，对抗雄激素的交叉耐药性很常见。许多研究表明，AR 的 N 末端应被视为下一代抗雄激素的靶点。
雄激素剥夺疗法 (ADT)另一种治疗前列腺癌的策略是将血清睾酮抑制到去势水平，从而阻止 AR 激活和 AR 介导的转录。促性腺激素释放激素（GnRH，也称为黄体生成素释放激素 (LH-RH)）激动剂和 GnRH 拮抗剂均用于 ADT，尽管它们的药理机制不同。
GnRH 激动剂刺激脑垂体，导致睾酮水平最初升高 5 至 12 天；随后，持续的过度刺激导致促性腺激素上 GnRH 受体的下调和脱敏，从而减少黄体生成素 (LH) 和卵泡刺激素 (FSH)。 ), 将血清睾酮降低至去势水平。相反，GnRH 拮抗剂会导致 LH 和 FSH 快速下降，并通过与 GnRH 受体的竞争性结合将血清睾酮降低至去势水平。基于这个原则，曲普瑞林，GnRH 激动剂(图 6c) 米三种 GnRH 拮抗剂（阿瑞克、地加瑞克和 relugolix）(图 6d) 也获得 FDA 批准。另一种 GnRH 激动剂 hisrelin，于 2004 年 10 月 12 日被 FDA 批准用于治疗前列腺癌，商品名为 Vantas。
与先前批准的 GnRH 激动剂戈瑟瑞琳娜FDA 于 1989 年 12 月 29 日批准）和亮丙瑞达FDA 于 1989 年 1 月 26 日批准）同样，曲普瑞林和组瑞林两者都是 GnRH 肽的合成类似物。与内源性 GnRH 相比，曲普瑞林和组瑞林在 N 端保留 5 个氨基酸残基，在 C 端保留 3 个氨基酸残基。内源性 GnRH 在血液中通过第 6 位 Gly 残基的酶促裂解而迅速降解；在曲普瑞林和组瑞林中，Gly6 分别被 D-Trp 和 D-His (Bzl) 取代，以增加它们对降解的抵抗力，从而延长它们在体内的半衰期。另一方面，内源性 GnRH Gly10 也被特异性取代以增加 GnRH 激动剂与 GnRH 受体的结合亲和力。 Histrelin 是一种 GnRH 激动剂，可以每年给药一次，作为皮下植入物具有长期疗效和耐受性。尽管每 6 个月一次的 GnRH 激动剂亮丙瑞林在给药时间表上与组瑞林相当，但 10% 的亮丙瑞林治疗患者未能达到药物去势所需的睾酮水平。
阿巴瑞克和去加瑞克来源于内源性 GnRH第三代 GnRH 拮抗剂。阿巴瑞克诱导血清睾酮和 PSA 水平的快速抑制，并在不增加睾丸激素的情况下实现医疗阉割。然而，也不可避免的副作用，例如长期使用后出现严重的过敏反应，并且与完全 ADT 相比，Abarelix 更频繁且间隔更短。因此，Abarelix 最终于 2005 年退出市场。相反，地加瑞克耐受性良好，大多数不良事件的严重程度为轻度至中度。此外，在为期一年的治疗期间，地加瑞克在抑制睾酮和 PSA 水平方面显示出与亮氨酸相当的长期临床疗效，并且与亮氨酸相比，地加瑞克治疗组的 PSA-PFS 显着改善。因此，地加瑞克可作为 GnRH 激动剂的替代品。Relugolix是一种非肽类药物，也是第一种口服GnRH拮抗剂，临床疗效显着优于亮丙瑞林，严重不良心血管事件发生率更低。证明考虑到更容易管理，relugolix 很可能成为新的护理标准。。
卡巴他赛它是一种微管稳定剂，与 β-微管蛋白亚基的 N-末端结合，促进微管蛋白组装成微管，并稳定有丝分裂纺锤体。卡巴他赛由 10-脱乙酰基浆果赤霉素 III 合成，这是一种从紫杉属植物针叶中提取的化合物。与早期的紫杉烷类药物如紫杉醇和多西紫杉醇相比，卡巴他赛表现出良好的药理作用，包括增加对多药和多西紫杉醇耐药的癌细胞的细胞毒活性，这可能是由于对亲和力低于多西紫杉醇的 p-糖蛋白的影响。.正如预期的那样，卡巴他赛在转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 中显示出优于多西他赛的令人鼓舞的临床优势，并已被批准作为 mCRPC 的二线化疗方案（图 6e)。
细胞色素 P450 17A1 (CYP17A1)它具有羟化酶和 17,20-裂解酶活性，对于雄激素和成骨类固醇的产生至关重要。 CYP17A1 在 mCRPC 中显着升高，使其成为 mCRPC 治疗的重要靶点。阿比特龙模拟器一种有效的、选择性的、不可逆的 CYP17A1 抑制剂，它结合血红素铁并占据 CYP17A1 的大部分门控活性位点，从而减弱 CYP17A1 酶活性并阻止雄激素生物合成。阿比特龙具有良好的临床疗效，是治疗mCRPC的重要一线选择。(图 6f)。
无线电二氯 RA223 (223RaCl2)模拟器一种经批准的放射性药物，可用于治疗有症状的前列腺癌骨转移患者(图 6g). 223RaCl2 通过发射 α 粒子的放射性同位素镭 223 (223Ra) 发挥其药理作用。 223Ra 也是一种钙模拟物，优先结合骨转移区域新形成的骨，半衰期为 11.4 天，最大组织渗透小于 100 µm。每个223Ra原子可发射4个高能线性α粒子（由2个质子和2个中子组成），该药物通过在直接照射的细胞和相邻细胞中诱导 DNA DSB，或通过在直接照射的细胞中产生细胞外活性氧 (ROS)，然后通过旁观者效应在相邻细胞中诱导 DNA DSB 来发挥作用。
06. FDA批准用于治疗泌尿系肿瘤的药物
除前列腺癌外，肾癌和膀胱癌是最常见的泌尿系癌症。在过去的 31 年里，FDA 已经批准12种泌尿系统癌症的新治疗药物（图 7a 和表 6)。
▲图 7FDA 批准用于治疗泌尿系统癌症的药物
6.1.肾细胞癌 (RCC)
2020 年，肾癌占全球癌症病例的 2.2%，占癌症相关死亡的 1.8%。肾细胞癌 (RCC) 是肾癌最常见的亚型（约 70%）。重组人白细胞介素-2（IL-2，遥远)，四种 TKI(索拉非尼、帕唑帕尼、阿吉替尼和替沃扎尼），也的哺乳动物雷帕霉素靶标 (mTOR) 抑制剂(依维莫司的替西罗莫司) 在过去 30 年中已被批准用于治疗 RCC (图 7b-d)。
6.1.1 IL-2 细胞因子疗法：IL-2 作为 T 细胞生长因子于 1976 年首次被发现，并于 1983 年被克隆。从那以后，IL-2 已被证明是主要由 T 细胞产生的关键细胞因子 CD4+。作为免疫系统内的多效介质，它与 IL-2 受体（IL-2Rα、IL-2Rβ 和 IL-2Rγ）相互作用，诱导免疫细胞增殖和分化，从而调节多种内脏疾病。醛脱硫酶 是内源性人 IL-2 的修饰型糖基化版本, 通过增加 T 淋巴细胞的细胞毒性以及自然杀伤细胞和淋巴因子激活的杀伤 (LAK) 细胞的活性来发挥其抗肿瘤活性 (图 7b)。醛脱硫酶单一疗法的 ORR 为 14-25%，并且在转移性 RCC 患者中显示出持久的抗肿瘤活性。
6.1.2 非 CCR TKI 药物：索拉非尼它是第一代多靶点口服 TKI，靶向多种 RTK，包括 RAF1、BRAF-WT、BRAF-V600E、VEGFR、PDGFR-β、FGFR1、FMS 样酪氨酸激酶 3 (FLT3)、KIT 和 RET。索拉非尼通过其远端 4-吡啶环占据这些 RTK 的 ATP-腺嘌呤结合口袋，从而阻断这些 RTK 的自磷酸化，从而减弱有丝分裂原活化蛋白激酶 (MAPK)/MAPK 调节的激酶信号通路。细胞外信号 (ERK) .由于索拉非尼强大的抗肿瘤作用，除结直肠癌外，它还应用于多种恶性肿瘤。对索拉非尼的耐药性不可避免地产生，这主要是由于 RTK 突变和替代途径的激活。瑞格非尼是一种氟化物修饰的索拉非尼，瑞戈非尼在接受索拉非尼治疗的 HCC 患者中显示出近 3 个月的 OS 改善。然而，瑞戈非尼不能克服对索拉非尼的耐药性，因为它们具有相似的结构。舒尼替尼它是另一种具有与索拉非尼相似靶点结构的第一代多靶点 TKI。有趣的是，序贯索拉非尼-舒尼替尼和序贯索拉非尼-舒尼替尼在转移性 RCC 中具有相似的临床疗效。相比之下，还没有它是第二代口服多靶点 TKI，优先靶向 VEGFR、PDGFRα/β 和 KIT。它与 ATP 竞争结合这些 RTK 的细胞质结构域并阻止 ATP 诱导的激活。在舒尼替尼或贝伐珠单抗治疗失败后，帕唑帕尼在晚期透明细胞 RCC 患者中仍具有临床活性。因此，作为一线治疗药物，帕唑帕尼在临床疗效上不逊色于舒尼替尼，在安全性上更具有优势。阿昔替尼米冷静下来它是第二代选择性VEGFR抑制剂，对VEGFR的选择性高于其他TKIs（如索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼）。 Axitinib 是一种源自基于结构的药物设计的吲唑取代衍生物，在索拉非尼难治性转移性 RCC 中表现出抗肿瘤活性和可控的安全性，但作为一线治疗，它并不明显优于索拉非尼。与索拉非尼相比，阿西替尼显着延长中位 PFS 两个月，可作为二线治疗选择。然而，与舒尼替尼的标准治疗相比，阿西替尼加 avelumab 或 pembrolizumab 的治疗作为晚期 RCC 的一线治疗显示出显着的临床益处。 Tivozanib 是尿素的喹啉衍生物，在 VEGFR 激活周期内与 ATP 结合位点和由 DFG 基序组成的变构结合位点相互作用，类似于索拉非尼。它抑制 VEGF 诱导的 VEGFR 磷酸化并阻断依赖 VEGF 但不依赖 VEGF 的 MAPK 激活。作为三线或四线治疗，Tivozanib 改善了 PFS，并且比索拉非尼具有更好的耐受性（图 7c)。
6.1.3 非 CCR mTOR 药物：mTOR 是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，通过与其他成分结合形成两种不同的复合物、mTOR 复合物 1 (mTORC1) 和 mTOR 复合物 2 (mTORC2) 控制着一组不同的生物事件。 mTORC1 由三个主要组件组成：mTOR、毫升ST8（即 GβL）及其独特定义的亚基猛禽. mTORC2 成分 mTOR (里克特), 的雷帕霉素不敏感伴随物 ) 取代了 RAPTOR, . mTORC1 调节葡萄糖代谢、细胞周期进程、细胞存活以及蛋白质、脂质和核苷酸生物合成，而 mTORC2 调节细胞骨架重排和存活途径。替西罗莫司米依据小提琴（依维莫司）来源于西罗莫(西罗莫， 也叫作雷帕霉素) - 从土壤细菌吸水链霉菌中提取的化合物。机械地，雷帕霉素，替西罗莫司和依维莫司是 mTORC1 抑制剂。类似于雷帕霉素，替西罗莫司FKBP12 和依维莫司均与 FKBP12 结合形成功能获得复合物，可阻止 mTOR 激活，导致细胞周期停滞，并抑制缺氧诱导因子 HIF1α 和 VEGF 的表达。替西罗莫司它是雷帕霉素的水溶性酯，具有较好的药理性质，包括稳定性和溶解性，适合静脉给药。有趣的是，在体内，替西罗莫司它可以被 CYP3A4 水解为其主要代谢物雷帕霉素。替西罗莫司与干扰素-α (IFNα) 单一疗法相比可能改善转移性 RCC 患者的 OS。依维莫司是雷帕霉素的羟乙基醚衍生物，具有优良的药理特性，适合口服给药。与替西罗莫司不同之处在于依维莫司不能在体内转化为雷帕霉素。在先前接受过舒尼替尼和/或索拉非尼治疗的转移性 RCC 患者中，与安慰剂相比，依维莫司延长了 PFS。与替西罗莫司相比，依维莫司在延长 OS 和 PFS 以及降低转移性 RCC 死亡风险方面具有临床优势（图 7d)。
CRC是一种高度血管化的肿瘤，容易发生远处转移。从机制上讲，透明细胞 RCC 约占转移性 RCC 病例的 80% 至 85%，并且 60% 的透明细胞 RCC 具有 von Hippel-Lindau (VHL) 抑癌基因功能的缺失，导致 HIF1α 及其靶基因的积累（包括 VEGF 和 PDGF 激活）。它还解释了为什么所有这些 TKI 都以 VEGFR 和/或 PDGFR 为目标，尽管它们的目标结构不同。此外，两种 mTOR 抑制剂可降低 HIF1α 和 VEGF 的表达。 2005 年之前，非特异性免疫细胞因子，如 IL-2 和 IFNα，是晚期 RCC 的主要治疗方法。眼下，靶向PD1的单克隆抗体（如pembrolizumab和nivolumab）联合TKIs（如axitinib、lenvatinib和cabozantinib）已成为晚期或转移性RCC患者的一线治疗选择。
6.2 膀胱癌
2020年，膀胱癌占全球癌症病例的3.0%和癌症相关死亡的2.1%，而尿路上皮癌约占膀胱癌的90%。。在过去的 31 年里，FDA 已经批准5种膀胱癌药物（图 7e-h)。
6.2.1 膀胱癌的免疫治疗：PD-L1 是一种免疫检查点，在尿路上皮癌中 20% 的肿瘤细胞和 40% 的肿瘤浸润性单核细胞 (TIMC) 上表达。它与T细胞表面的PD1受体结合，下调T细胞的抗肿瘤功能。 .T淋巴细胞的抗肿瘤免疫机制，阿特珠单抗激活 PD-L1 的 CC'、C'C" 和 FG 循环，同时度伐单抗它连接 CC' 环和 PD-L1 的 N 端区域。两种 mAb 的 Fc 片段旨在抑制 ADCC 和补体依赖性细胞毒性 (CDC) 的作用，并防止活化的 T 细胞耗尽。Atezolizumab 是第一个靶向 PD-L1 的单克隆抗体，在接受铂类化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中表现出持久的活性、良好的耐受性和优于化疗的临床疗效。特别是，肿瘤突变负荷 (TMB) 的增加增强了对 atezolizumab 的反应。同样，durvalumab 在临床上至少与 atezolizumab 一样有效。目前，其他 PD-L1（阿维鲁贝) 是 PD1 (派姆单抗) 靶向单克隆抗体也被用作尿路上皮癌的一线或二线治疗 (图 7e)。
Nectin-4是一种在正常人体组织中低表达的I型跨膜蛋白，也称为4型脊髓灰质炎病毒受体（PVRL4）。它通过激活 HER2 介导的 Wnt/β-连环蛋白和 PI3K/AKT 信号通路促进癌细胞增殖和转移。 Nectin-4 在 69% 的实体瘤中表达，在超过 60% 的膀胱癌（或尿路上皮癌）中过度表达，使其成为尿路上皮癌治疗的一个有吸引力的靶点。恩福单抗维多汀是一种 Nectin-4 靶向 ADC，由 Enfortumab 和 MMAE 组成，带有类似于 tisotumab vedotin 的蛋白酶可切割的 MC-vc-PAB 接头（图 7f).与化疗（多西他赛、紫杉醇或 vinfin）相比，Enfortumab vedotin 显着改善接受铂类治疗和 PD1/PD-L1 阻断治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的中位 OS 和 PFS，这为该患者提供了新的选择人口。
瓦鲁比西纳它是蒽环类多柔比星的半合成类似物，与 DNA 结合较弱（图 7g). Valinomycin及其代谢物比多柔比星和表柔比星效力和毒性更小，通过干扰TOP2A介导的DNA切割和密封发挥抗肿瘤作用，从而抑制DNA延伸和RNA生物合成，从而阻断细胞的S-G2转换循环和不稳定的染色体。 Vallicin 对卡介苗 (BCG) 耐药膀胱原位癌 (CIS) 患者有效且耐受性良好。
此外，大约三分之一的尿路上皮癌发生 FGFR 的基因改变，包括扩增、突变和重排，这使得 FGFR 成为有前途的治疗靶点。 Erdafitinib 是一种口服泛 FGFR 抑制剂，可与无活性的 DGF-Din 构象结合并阻止 FGF 配体诱导的 FGFR 二聚化、磷酸化和激活。图 7h)。厄达替尼与其他抑制剂约 25% 的 ORR 相比，显示出更好的临床疗效（ORR 为 40%）（rogaratinib、pemigatinib 和 infigratinib).因此，erdafitinib 被批准用于具有 FGFR2 或 FGFR3 基因改变的转移性或局部晚期尿路上皮癌患者。
07. FDA批准用于治疗黑色素瘤和其他皮肤癌的药物
▲图 8FDA 批准的黑色素瘤和其他皮肤癌治疗
7.1.黑色素瘤
2020 年，黑色素瘤占全球癌症病例的 1.7% 和癌症相关死亡的 0.6%。在过去的 30 年里，FDA 已经批准9种用于治疗黑色素瘤的药物（包括 BRAF 和 MAPK/ERK 激酶 (MEK) 抑制剂以及针对细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4 (CTLA4) 和 PD1 的单克隆抗体） (图 8a 和表 7)。
7.1.1 黑色素瘤中 BRAF 突变的抑制剂：BRAF 在诱导活性 RAS 后与 CRAF 形成紧凑的异二聚体，并在 RAS-RAF-MEK-MAPK/ERK 通路中发挥关键作用。然而，大约70%的黑色素瘤存在BRAF突变，BRAF-V600E和BRAF-V600K分别占所有BRAF突变的80-90%和10-20%，是黑色素瘤的理想治疗靶点。 BRAF 致癌突变激活 MAPK/ERK 通路，导致不受控制的细胞增殖。因此，三种 BRAF 抑制剂（vemurafenib、dabrafenib 和 encorafenib）被批准用于治疗黑色素瘤。图 8b)。
Vemurafenib 是第二代 BRAF 抑制剂。, 对 BRAF-V600E 的选择性比 BRAF-WT 更温和，占据 BRAF 'αC-OUT/ddf-in'（活性）构象中的 ATP 结合口袋，并抑制 BRAF 磷酸化和激活，从而减弱下游 MEK- MAPK/ERK 信号。正如预期的那样，vemurafenib 显着改善了先前未治疗的 BRAF-V600E 突变黑色素瘤患者的 OS 和 PFS。同时，另一种非常有效和特异性的抑制剂达拉非尼与威罗非尼具有几乎相同的临床结果，其与 BRAF 的结合机制与威罗非尼相似。对于具有 BRAF-V600E/K 突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者，达拉非尼联合曲美替尼（一种 MEK 抑制剂）明显优于威罗非尼单一疗法。不幸的是，大多数接受 vemurafenib 或 dabrafenib 治疗的患者在 6 至 8 个月内经历肿瘤消退和疾病进展。 Encorafenib 仍然是一种 BRAF αC-OUT 抑制剂，在临床实践中与 binimetinib（另一种 MEK 抑制剂）联合使用。
MEK 是 BRAF 的直接下游靶标，导致 RAS-RAF-MEK-MAPK/ERK 通路过度激活的 BRAF 突变高度依赖于 MEK 活性。所以，三种 MEK 抑制剂（trametinib、cobitinib 和 bitinib）FDA 批准并经常与 BRAF 抑制剂联合使用（图 8c). Trametinib 以高亲和力和稳定性结合未磷酸化的 MEK1/2，维持 MEK 处于未磷酸化状态。然而，trametinib 对磷酸化的 MEK1/2 具有低亲和力。相反，cobimetinib 不仅抑制 ERK1/2 磷酸化，而且保留对磷酸化 MEK1/2 的抑制作用，而 binimetinib 在 BRAF 和 NRAS 突变黑色素瘤中均具有临床活性。在临床实践中，trametinib与dabrafenib联合使用，cobimetinib与vemurafenib联合使用，binimetinib与encorafenib联合使用。所有三种联合疗法具有相同的临床结果，例如客观/完全反应率、中位 PFS、毒副作用和 2 年生存率。
CTLA4它是共刺激分子 B7 家族的第二个反受体，作为 T 细胞活化的下调剂，阻断 CTLA4 可显着增强抗肿瘤免疫力。易普利姆玛 (Ipil土豆）是第一个靶向 CTLA4 的 mAb，与细胞表面的 CTLA4 结合，阻断 CTLA4 与 B7.1/B7.2 的相互作用，恢复 T 细胞活化（图 8d).与 gp100 单一疗法相比，ipilimumab 单一疗法或附加糖蛋白 100 (gp100) 疗法可显着改善晚期或转移性黑色素瘤患者的中位生存期。
PD1 是 T 细胞的另一种负调节因子，通过与其配体 PD-L1 和 PD-L2 相互作用，介导肿瘤的免疫逃逸。 PD1 也在黑色素瘤细胞中表达并促进肿瘤生长。派姆单抗（派姆单抗）它是一种针对PD1的单克隆抗体，与PD1的C'D环结合。在临床试验中，pembrolizumab 单药治疗明显优于 ipilimumab 单药治疗，是 ipilimumab 难治性晚期黑色素瘤患者的有效治疗选择。纳武单抗是另一种靶向 PD1 的 mAb，它与 PD1 的 N 环结合（图 6e)，通常与 ipilimumab 联合用于晚期或转移性黑色素瘤患者。与 ipilimumab 单一疗法相比，Nivolumab 或 ipilimumab + ipilimumab 单一疗法可显着延长黑色素瘤患者的生存期和 5 年生存期（图 8e)。
非黑色素瘤皮肤癌（NSCLC）主要包括基底细胞癌、鳞状细胞癌和神经内分泌性皮肤癌（也称为默克尔细胞癌）。 NMSC 是最常见的癌症，占所有人类肿瘤的 30%，占癌症相关死亡率的 0.6%。
7.2 基底细胞癌
基底细胞癌约占所有 NMSC 的 80%，全世界每年诊断出超过 500 万新病例。然而，绝对发病率和死亡率很难确定，因为基底细胞癌通常被排除在癌症登记统计之外。基底细胞癌是迄今为止最常见的人类癌症亚型。30-40% 的基底细胞癌中存在 PTCH1 肿瘤抑制基因的功能缺失突变。功能失调的 PTCH1 导致平滑的组成性激活 (SMO)，导致基底细胞癌中 Hedgehog 信号及其靶基因的持续激活，使 SMO 成为一个有前途的干预目标。所以，两种 SMO 抑制剂 ( vismodegib 和 sonidegib ) 已被批准用于治疗基底细胞癌 ( 图 8f )。
佩罗模式是第一个获批的 SMO 抑制剂，它占据 SMO 跨膜结构域的核心，并通过氢键网络与 SMO 形成疏水相互作用，从而独立于 PTCH1 抑制下游 SMO 活性和信号传导。然而，大约 21% 的患者在连续使用 vismodegib 治疗一年内产生了耐药性。 SMO 中的几个突变位于 SMO 的药物结合口袋区域，肿瘤通过删除或改变 vismodegib 与 SMO 的结合而获得对 vismodegib 的耐药性。索尼德吉布它是另一种SMO抑制剂，其药物结合口袋类似于vismodegib，它也通过抑制神经胶质瘤相关癌基因（GLI）的转录活性诱导Caspase-3表达和PARP裂解，从而发挥抗肿瘤活性并引起细胞周期逮捕。和细胞凋亡。然而，sonidegib 以与 vismodegib 相似的方式与 SMO 结合，因此 sonidegib 无法克服 SMO 突变诱导的对 vismodegib 的耐药性。
7.3 默克尔细胞癌
Merkel 细胞癌是一种罕见但高度侵袭性的 NSCLC，具有神经内分泌特征，通常与 Merkel 细胞多瘤病毒感染和紫外线诱导的突变积累有关。 Merkel 细胞癌中大约 50% 的肿瘤细胞和 55% 的肿瘤浸润免疫细胞 (TIIC) 表达 PD-L1。阿维鲁贝它是一种针对PD-L1的单克隆抗体，与PD-L1的CC'环结合，从而阻断PD-L1与PD1的相互作用，从而重新激活T淋巴细胞的抗肿瘤免疫活性及其atezolizumab样效果和 durvalumab (图 8g)。Avelumab具有耐受性好、反应长等优点，已成为晚期和转移性Merkel细胞癌的标准治疗。类似于其他抗 PD1 免疫疗法，包括 pembrolizumab 和 nivolumab。
7.4.皮肤鳞状细胞癌
皮肤鳞状细胞癌（CSCCC）约占NSCLC的20%，在NSCLC中仅次于基底细胞癌。与大多数基底细胞癌相比，CSCC 具有侵袭性、易转移性，并与紫外线辐射有关。超过一半的TIIC CSCC表达PD1，尤其是CD4+和CD8+ TIL，其PD1阳性率分别为73%和80%。cemiplimabé是一种针对PD1的单克隆抗体，可结合PD1的BC环、CD环和FG环，并具有重链（VH）可变结构域；尽管cemiplimabé轻链的可变轻链 (VL) 结构域空间抑制 PD-L1 和 PD1 之间的相互作用（图 8h).由于其令人印象深刻的抗肿瘤活性和可接受的安全性，cemiplimab 已被批准用于局部晚期或转移性 CSCC 患者。
08. FDA批准的治疗甲状腺癌和其他实体瘤的药物
▲图 9FDA 批准的用于治疗甲状腺癌和其他实体瘤的药物
8.1 甲状腺癌
2020 年，甲状腺癌占全球癌症病例的 3.0% 和癌症相关死亡的 0.6%，相比之下，胰腺癌甲状腺癌是所有恶性肿瘤中死亡率最低的 (0.133)。
分化型甲状腺癌 (DTC) 起源于甲状腺的滤泡上皮，约占所有病例的 95%，放射性碘治疗或手术后观察是大多数患者的标准治疗。在施用放射性碘（碘 131）之前，通过提高促甲状腺激素 (TSH) 或消耗甲状腺激素来刺激碘摄取至关重要。 TSH 是在转基因 CHO 细胞系中合成的重组人促甲状腺激素 (rhTSH)（图 9a).它刺激甲状腺产生甲状腺素 (T4) 及其更具生物活性的形式三碘甲腺原氨酸 (T3)，从而增加碘的摄取。临床上，促甲状腺素用于DTC的放射性碘消融和低分化甲状腺癌的放射性碘显像。然而，9% 的 CDTs 在甲状腺激素加放射性碘治疗后复发，大约 30% 的晚期转移性 CDTs 患者患有放射性碘难治性疾病。碘化钠转运蛋白 (NIS) 的缺失或低表达与放射性碘的难治性有关。由遗传和表观遗传改变诱导的 RTK 及其下游通路 RAS-RAF-MEK-MAPK/ERK 和 PI3K-AKT-mTOR 的激活导致 NIS 功能障碍。乐伐替尼是一种靶向 VEGFR、FGFR、PDGFRα、RET 和 KIT 的 TKI（照片9b), 乐伐替尼显着改善了放射性碘难治性甲状腺癌患者的 PFS，并具有高反应率。
甲状腺髓样癌 (MTC) 起源于甲状腺的滤泡旁神经内分泌细胞，占所有病例的 1% 至 2%。获得性体细胞 RET 突变和种系 RET 突变分别占散发性 CMT 的 35-50% 和 6.5%，并且被认为是致癌的次要事件，而不是导致 CMT 肿瘤发生的起始因素。特别是，RET-M918T 突变与更严重的疾病和更差的预后相关。 EGFR 在 13% 的 CMT 中过表达，VEGFR2 在转移瘤中的表达明显高于原发性 CMT 肿瘤，MET 在甲状腺上皮细胞中过表达。这些 RTK 有助于 TCM 肿瘤发生和血管生成。范德塔尼贝它是 VEGFR2、EGFR 和 RET 的抑制剂，与 RTK 的 ATP 结合位点结合，导致细胞凋亡而不是细胞周期停滞。然而，RET-V804M/L 突变和 RET-S904F 突变主要通过增加 ATP 亲和力和 RET 激酶自身磷酸化活性赋予对凡德他尼耐药性。卡博替尼它是VEGFR2、MET和RET的抑制剂，也与RTK的ATP结合位点结合，从而抑制RTK自身磷酸化，导致肿瘤缺氧和凋亡，抑制转移、血管生成和肿瘤生长。卡博替尼可显着延长不可切除、局部晚期或转移性 CMT 患者的 PFS。有趣的是，在 CD74-ROSD2033N 重排肺癌中，卡博替尼可有效抑制天然 ROS1 和克唑替尼耐药的 ROS1G2032R 突变，并能够克服克唑替尼耐药（图 9c)。
软组织肉瘤 (STS)它是一种相对罕见的肿瘤，占成人所有恶性肿瘤的1%；包括卡波氏肉瘤、脂肪细胞瘤（如脂肪肉瘤）、平滑肌瘤（如平滑肌肉瘤）、纤维组织细胞瘤（如腱鞘巨细胞瘤）、分化不明的肿瘤（如上皮样肉瘤）等。
8.2 卡波氏肉瘤
2020 年，卡波西肉瘤占全球癌症病例的 0.2% 和癌症相关死亡的 0.2%。这是一种相对罕见的癌症，由卡波氏肉瘤相关疱疹病毒 [KSHV，也称为人类疱疹病毒 8 (HHV8)] 感染引起。皮肤和浅表粘膜是卡波西肉瘤最常见的病变部位。类视黄醇 X 受体 α (RXRα) 和类视黄酸酸受体 γ (RARγ) 主要在皮肤中表达并控制细胞分化、增殖和凋亡。六维甲酸是一种 9-顺式视黄酸，作为 RAR 和 RXR 的泛激动剂，可通过诱导 RXR 同型二聚体的形成来调节各种肉瘤中的细胞分化和凋亡（图 9d). Allitretinoin 凝胶已在与获得性免疫缺陷综合征 (AIDS) 相关的卡波西肉瘤患者中显示出持久的疗效和可耐受的安全性。
8.3.脂肪肉瘤
脂肪肉瘤是一种罕见的具有脂肪细胞分化的恶性肿瘤，占 STS 病例的 15% 至 20%。.它的特点是在 12 号染色体上反复扩增，导致致病基因的过度表达。平滑肌肉瘤是一种恶性间质瘤，占 STS 病例的 10-20%。平滑肌肉瘤还表现出复杂的基因组变化，包括 DNA 拷贝数变化和基因突变。trabectedina它是从加勒比海洋膜植物 Ecteinascidia turbinata (图 9e), 通过与 DNA 小沟结合阻断细胞周期的 G2/M 转换来抑制细胞增殖。 FDA 已批准 trabectedin 用于治疗先前接受含蒽环类药物治疗的患者的不可切除或转移性脂肪肉瘤或平滑肌肉瘤。
8.4.软组织肉瘤
STS 中的 PDGFRα 表达比正常组织高 7 倍。 奥拉鲁贝 ()是一种靶向 PDGFRα 的 mAb，可选择性结合 PDGFRα 的胞外结构域，从而阻止配体 PDGF-AA、PDGF-BB 和 PDGF-CC 与 PDGFRα 结合（图 9f). Olaratumab 通过抑制配体诱导的 PDGFRα 自身磷酸化及其随后的信号传导来阻断 PDGFRα 介导的有丝分裂。与单用多柔比星相比，olarumab 加多柔比星的联合治疗显着改善了晚期 STS 患者的 PFS 和 OS。
8.5 腱鞘巨细胞瘤
腱鞘巨细胞瘤 (TGCT) 是一种罕见的局部侵袭性肿瘤，其主要特征是集落刺激因子 1 (CSF1) 易位和 CSF1 受体 (CSF1R) 过度表达。CSF1 基因的易位导致 CSF1 的局部过度表达，从而吸引表达 CSF1R 的组织细胞和炎症细胞。此外，CSF1还可以促进单核细胞分化为肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），进而通过免疫抑制作用促进肿瘤的存活、生长和转移。因此，CSF1/CSF1R 轴对于 TGCT 的发生和进展至关重要。匹达替尼（哌西达替尼） 它是 CSF1R、KIT 和 FLT3 的抑制剂, 它通过直接与嵌入 ATP 结合口袋的近膜残基相互作用来阻断 CSF1/CSF1R 信号轴 (图 9g).特别是，peexidartinib 保留了对 quizartinib 耐药的 FLT3-F691L 突变体的抑制活性。作为 TGCT 的第一个全身治疗，pesidatinib 显示出良好的肿瘤反应和更好的临床结果。
8.6.类上皮肉瘤
上皮样肉瘤是一种非常罕见的高级别软组织肉瘤，病理复杂，易局部复发，占STS病例的1.2%～1.5%。INI1（由 SMARCB1 肿瘤抑制基因编码）是 SWI/SNF 染色质重塑复合体的核心亚基，在上皮样肉瘤中通常失活。 SWI/SNF 复合体是核小体定位的关键调节因子，通常位于乙酰化组蛋白 H3K27ac 标记的位点，并且该复合体与其他转录因子建立开放染色质状态以进行转录激活。 EZH2 是 PRC2 复合物的一个酶促亚基，通过三甲基化组蛋白 H3K27me3 的阻遏物标记下调 SWI/SNF 复合物的活性。大约 1/3 的上皮样肉瘤表达 EZH2，使 EZH2 成为一个有希望的靶点。他泽美司他是 EZH2 的抑制剂，它通过选择性结合 EZH2 的 S-腺苷甲硫氨酸 (SAM) 结合位点来阻断 EZH2 的赖氨酸甲基转移酶活性（图 9h). Tazemetstat 在 INI1 缺失的晚期上皮样肉瘤患者中显示出有前途的临床活性和安全性。
2020 年，脑肿瘤和其他中枢神经系统肿瘤占全球癌症病例的 1.6% 和癌症相关死亡的 2.5%。这些肿瘤包括 100 多种组织学上不同的亚型，具有不同的临床特征、治疗和预后，主要包括神经上皮组织肿瘤、颅神经和脊神经肿瘤以及脑膜肿瘤。
8.7.胶质母细胞瘤
多形性胶质母细胞瘤 (GBM) 是起源于中枢神经系统的最常见和最致命的脑癌亚型。脑癌的 pH 值比周围的健康组织更碱性。替莫唑胺 (TMZ)是一种 DNA 烷基化前药，在酸性 pH 下稳定但在碱性 pH 下不稳定（图 9i).脑癌内的碱性微环境优先促进替莫唑胺的活化，替莫唑胺在鸟嘌呤 (G) 的 O6 位置添加一个甲基，导致活化过程中甲基鸟嘌呤 (meG)-胸腺嘧啶 (T) 错配。DNA 复制，而不是 G -胞嘧啶 (C) 配对，最终导致 DNA 损伤并最终导致细胞凋亡。是苄肼相比之下，替莫唑胺在首次复发 GBM 患者中表现出可接受的安全性并改善了 PFS。目前，含替莫唑胺的方案仍然是 GBM 的一线治疗方法。然而，MGMT 去除了鸟嘌呤 O6 位的烷基，使其对替莫唑胺具有耐药性。
8.8 神经母细胞瘤
神经母细胞瘤是一种起源于交感神经系统原始细胞的恶性胚胎性肿瘤，是儿童中最常见和最致命的实体瘤，通常与较差的总体预后相关。.几乎所有的神经母细胞瘤细胞都在细胞表面表达 GD2，从而激活 RTK 信号，导致细胞增殖和侵袭。地努妥昔单抗是一种人/小鼠 GD2 靶向嵌合 mAb，可识别并结合暴露于细胞外环境的 GD2 糖（类似于 14G2a 抗体），通过 ADCC 和 CDC 诱导肿瘤细胞裂解。与标准疗法（13-顺维甲酸，6个周期）相比，标准疗法后bituximab联合交替粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）治疗高危神经母细胞瘤和IL-2可显着改善临床疗效课程。患者疗效。然而，宿主体内抗药抗体的产生，包括人抗小鼠抗体或嵌合抗体，会使治疗难以维持。它不起作用它是一种旨在降低抗药抗体作用的人源化抗体，引入的 IgG1-Fc 还有助于增强 ADCC 作用，并通过其对 GD2 的高亲和力维持补体介导的细胞毒性 (CDC)。正如预期的那样，在复发或难治性高危神经母细胞瘤患者中，naxitamab 和 GM-CSF 的组合仅显示出中等毒性、低免疫原性和显着的抗神经母细胞瘤活性。图 9j)。
8.7 恶性胸膜间皮瘤
恶性胸膜间皮瘤 (MPM) 是一种罕见但具有高度侵袭性和致命性的癌症，起源于肺（胸膜）、心脏、腹部和睾丸的外浆膜层，5 年生存率约为 5%。叶酸受体 (FRα, FRβ y FRγ)它是一种富含半胱氨酸的细胞表面糖蛋白，可介导细胞对叶酸的摄取，通常在大多数正常组织中以低水平表达。依赖叶酸的单碳代谢是嘌呤、胸苷酸和 S-腺苷甲硫氨酸的从头合成所必需的，因此对于 DNA 合成至关重要。然而，与邻近的正常组织相比，FRα 在 MPM 组织中被高度激活和过表达，这使得叶酸-FRα 代谢和递送系统成为 MPM 治疗的一个有吸引力的目标。培美曲塞是一种多靶点抗叶酸药，可抑制至少三种参与叶酸代谢和 DNA 合成的酶（胸苷酸合酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核糖核酸甲酰转移酶）（图 9k).与单用顺铂相比，培美曲塞和顺铂的组合改善了 mOS（12.1 个月对 9.3 个月），因此 FDA 批准用于治疗不可切除的 MPM。最近，与顺铂和培美曲塞化疗相比，度伐单抗铂类和培美曲塞联合化疗显着改善了无法切除的 MPM 患者的 mOS（20.4 个月对 12.1 个月）。
8.9. NTRK阳性实体瘤
TRK 蛋白（包括 TRKA、TRKB 和 TRKC）由 NTRK 基因家族 (NTRK1-3) 编码，在多种实体瘤中通常呈融合阳性，包括 GBM、NSCLC 和 STS。 NTRK 融合导致 TRK 蛋白的组成型激活，这是一种致癌驱动因素，使其成为潜在的治疗靶点。拉罗替尼是一种高选择性的口服 TRK 抑制剂，与 TRK 的 ATP 结合位点结合并竞争性抑制 TRK（图 9l). Larotrectinib 在 trk 过表达的肿瘤中诱导细胞凋亡并抑制细胞生长，并且在具有 NTRK 基因融合的肿瘤患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性和良好的耐受性。然而，位于催化结构域的 NTRK1-G595R 和 NTRK1-G667C 突变赋予对依替尼和拉替尼的耐药性。普纳替尼米你很难过（用于治疗特发性肺纤维化的 PDGFR、FGFR 和 VEGFR 抑制剂）可以克服由 NTRK1-G667C 突变引起的耐药性，但不能克服由 NTRK1-G595R 突变引起的耐药性。此外，下一代 TRK 抑制剂 repotrectinib 和 LOXO-195 在克服 TRK 突变诱导的耐药性方面表现出刺激活性。塔布拉 8)。
09. 当前抗肿瘤策略的成功与困难
RTK 抑制剂和免疫检查点阻断剂 (ICB) 可以说是过去 31 年来最成功的抗癌药物。人类 RTK 家族由 58 种 RTK 蛋白组成，分为 20 个亚家族。家庭.这些 RTK 具有相似的结构，主要是胞外结构域中的配体结合结构域、单跨膜螺旋结构域和胞质结构域中的酪氨酸激酶结构域。图 10).由异常过表达和致癌功能获得性突变诱导的 RTK 非结合激活通常会导致下游通路的激活，从而导致各种疾病，例如癌症、糖尿病、炎症等。 RTK 靶向治疗可在三个层面发生：阻断胞外域中的配体-RTK 相互作用、抑制胞内域中的酪氨酸激酶域以及抑制 RTK 介导的下游通路的成分。
▲图 10按目标和批准年份划分的治疗药物分布
曲妥珠单抗的问世当然是一个里程碑，它从一开始就抑制了RTK通路，也是第一个靶向RTK的治疗性抗体。然而，由分流通路改变或下游组分突变（如 PIK3CA 突变）引起的曲妥珠单抗-HER2 相互作用受损和下游 HER2 通路的重新激活可能导致肿瘤对抗生素曲妥珠单抗产生耐药性。对于其他 RTK，例如 MET，致癌突变导致 MET 以配体独立的方式自我激活。这些生物学机制不可避免地导致主要 RTK 瞄准策略的失败。吉非替尼是一种小分子抑制剂，靶向 RTK 的细胞内酪氨酸激酶结构域，因为抗体很难靶向细胞内抗原。该策略部分解决了 RTK 的配体依赖性激活和突变特异性诱导自激活的问题。然而，即使使用多靶点 TKI（如索拉非尼）也无法克服替代途径转换、较小的酪氨酸激酶结构域突变和下游组分突变。 RAS-RAF-MEK-MAPK/ERK（如sotorasib）和PI3K-AKT-mTOR（如alpelisib）通路的抑制剂在第3层阻断RTK通路，这种策略直接阻断下游RTK通路而不考虑上游一种是启用的，可以在一定程度上解决旁路路径切换问题。然而，PTEN 的次要靶点突变和功能丧失突变仍然会产生耐药性。然而，RTK靶向药物一直是实体瘤治疗的中流砥柱。在过去的 31 年里，FDA 已经批准48 种 RTK 抑制剂米13个下游RTK组分抑制剂，这些药物占用于治疗实体瘤药物的一半以上（图 11a)。
▲图 11.过去30年的成就与未来展望
ICB 采用一种新策略来激活一组 CD4+ 和 CD8+ 肿瘤浸润性 T 细胞，使晚期或转移性癌症患者能够长期存活。 ICB 的临床应用预示着癌症治疗的新纪元，因为它是过去十年中最成功的策略。自 ipilimumab 于 2011 年首次获得批准以来，FDA 已批准9 国际商业银行.尽管 ICB 在临床上取得了非凡的成功，但只有少数人对 ICB 表现出持久的反应。由非同义突变和其他基因改变产生的突变癌细胞蛋白必须经过抗原呈递细胞 (APC) 主要组织相容性复合体 (MHC) 分子的处理，然后才能作为新抗原呈递并被 T 细胞识别。新抗原并不总是结合与具有高亲和力的MHC分子或在适当位置含有突变的氨基酸，使T细胞难以识别它们。在人类癌症中，黑色素瘤的体细胞突变频率最高，可能产生最多的可用新抗原.这解释了为什么大多数脑机接口被批准用于治疗黑色素瘤。此外，靠近癌细胞的肿瘤中预先存在的 CD4+ 和 CD8+ PD1/PD-L1 阳性 T 细胞对临床反应至关重要。在一些具有“免疫排斥”表型的肿瘤中，T 细胞位于肿瘤巢周围的间质中，而不是浸润到肿瘤内部。具有“免疫沙漠”表型的肿瘤在肿瘤实质或间质中缺乏 T 细胞。因此，具有免疫排斥和免疫缺陷表型的肿瘤通常与对 ICB 的不良反应有关。此外，与免疫系统 (ARI) 和超进展性疾病相关的不良事件值得特别关注。显然，需要做更多的工作来建立更可靠的临床免疫系统调节方法。
2020 年，乳腺癌和前列腺癌都是与性激素相关的癌症，约占全球癌症病例的五分之一，占癌症相关死亡人数的 10% 以上。乳腺癌药物通常处于癌症治疗和诊断进步的前沿，治疗乳腺癌的药物已经开始多样化，自 2002 年氟维司群获批以来，没有一种药物进入急诊室（两种 SERD，巴多昔芬和奥培米芬，不是对于乳腺癌 ER 阳性或芳香化酶阳性的乳腺癌占所有乳腺癌病例的 80%，占乳腺癌相关死亡的一半。前列腺癌即使在最近几年，治疗药物仍然仅限于抗雄激素。 mCRPC 进展是前列腺癌患者死亡的主要原因，尽管卡巴他赛、阿比特龙和恩杂鲁胺显着改善了患者的总体预后 (OS)。双极雄激素疗法 (BAT) 是一种新策略，可诱导高血清睾酮浓度和低血清睾酮浓度之间的快速循环，从而导致肿瘤反应和 mCRPC 对恩杂鲁胺的再敏感性，比阿比特龙更有效。针对这两种性激素相关的癌症制定了不同的策略，具体而言，乳腺癌治疗采用多靶点和多机制策略，而前列腺癌治疗则强调细化抗雄激素策略。。
治疗实体瘤的药物迎来了新的繁荣时代。过去10年，FDA批准了74种治疗药物和61种RTK或RTK通路抑制剂，分别占实体瘤治疗药物和通路抑制剂的61.7%和75.4%，RTK或RTK在过去31年内获批。(图 11b).其中一些药物设计巧妙，例如ziv-aflibercept利用VEGFR和VEGF之间的亲和力来捕获VEGF。此外，ADC 保留了单克隆抗体的所有抗肿瘤功效并增加了细胞毒性负荷，从而允许靶向递送化疗药物。 ADC的成功极大地拓展了单克隆抗体的临床应用，ADC和第一个双特异性抗体amivantamab开启了工程抗体药物的新纪元。 SMO、PARP 和 EZH2 抑制剂的批准是基于 Hedgehog 信号、合成致死性和癌症表观遗传学的最新发现。相信随着对肿瘤新靶点和弱点的探索，未来将会出现更多基于新机制的药物。
十、未来展望
近几十年来，靶向和药物设计一直是抗肿瘤故事的主要驱动力，实体瘤的抗肿瘤策略在过去 30 年中发生了深刻的变化。在第一个十年中，药理学家致力于开发抗内分泌药物、微管抑制剂、DNA 烷化剂和 DNA 拓扑异构酶抑制剂。总的来说，这一阶段并没有太多关注靶向药物，尽管曲妥珠单抗的问世开创了RTK靶向治疗的新时代。在第二个十年中，药理学家扩大了对 RTK 靶向抑制剂的研究，将下游 RTK 组分的抑制剂包括在内，丰富了 TKI 药物库并将重点转向靶向药物开发。此外，ipilimumab 的出现将免疫疗法从阳性刺激（如 IL-2 和 INFα）转变为免疫检查点阻断，在晚期或转移性实体瘤中开启了真正的模式转变。在第三个十年中，RTKs 和 RTK 通路抑制剂以及 ICBs 都得到了广泛的开发。同时，针对新的肿瘤靶点和弱点的药物，如PARP和SMO抑制剂，也被添加到实体瘤的治疗清单中。 KRAS-G12C这个曾经被认为是不可耐受的靶点，被sotorasib成功阻断，将实体瘤治疗带入了精准靶向的新阶段（图 12a)。
▲图 12• 过去30 年的成就和未来前景。
RTK 和 RTK 通路抑制剂（ADC 和 ICB）仍然是主流。2022 年 3 月 18 日，FDA 批准了一种新的 ICB relatlimab-rmbw（一种针对淋巴细胞活化基因 3 (LAG3) 的单克隆抗体）与 nivolumab 联合用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤。接下来，蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 和小干扰 RNA (siRNA) 技术分别在蛋白质和 RNA 水平降解靶标。事实上，第一个 RNA 靶向药物 inclisiran 已经获得 FDA 的批准。越来越多的基于 PROTAC 的药物的临床试验也在进行中，使 PROTAC 成为新的淘金热。 PROTAC 技术的出现使得选择性降解通常难以靶向的蛋白质成为可能，例如转录因子。类似的技术如Escort 介导的自噬、Trimi-away 技术、降解标签 (dTAG)、溶酶体靶向嵌合体 (LYTAC) 也备受关注。.多特异性抗体 (mAb) 与两个或多个表位结合，极大地扩展了 mAb 的功能。随着双特异性 T 细胞偶联剂 (BiTE)、blinatumomab 和 msAb（如 amivantamab）的批准，它也正在成为一种重要的抗肿瘤策略，在未来几十年应该是独一无二的。
疫苗、细胞疗法和基因疗法产品是癌症治疗的另一个重要支柱，尽管它们没有在文中介绍。嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞在血液系统恶性肿瘤患者中取得了巨大成功，尤其是在抗 CD19 CAR-T 细胞疗法中。然而，CAR-T 细胞在实体瘤中的临床应用一直受到障碍和大量生物危害的阻碍。寻找合适靶点以克服免疫抑制性肿瘤微环境 (TME) 和对抗细胞因子释放综合征 (CRS) 和免疫效应细胞相关神经毒性综合征 (ICANS) 的努力仍在进行中。近年来，针对实体瘤的CAR-T细胞临床试验显示出可接受的安全性和令人鼓舞的临床结果。溶瘤病毒是天然或基因修饰的病毒，优先感染、裂解和在癌细胞中复制。溶瘤病毒通过提供特定因子，为单一疗法或与化学疗法和免疫疗法的联合疗法提供了新的平台。和talimogene laherparepvec (T-Vec)溶瘤病毒于 2015 年首次获得批准，随着更多临床试验的进行，它也是极具吸引力的癌症疫苗和基因编辑载体。
癌症疫苗可简单分为预防性疫苗和治疗性疫苗。治疗性疫苗直接利用树突状细胞（DC）、病毒、脂质体等APC和囊泡等纳米颗粒传递肿瘤特异性抗原（包括新抗原），诱导免疫识别，激活T细胞。预防性疫苗仅限于病毒-诱导疫苗。癌症，例如与 HPV 相关的癌症和与乙型肝炎病毒 (HBV) 相关的肝癌。与预防性疫苗一样，化学预防是一种预防策略，它使用化学试剂来逆转、抑制或预防致癌性癌症向浸润性癌症的进展。例如，家族性腺瘤性息肉病 (FAP) 是由大肠腺瘤性息肉病 (APC) 基因的种系突变引起的结直肠癌癌前病变。几乎所有 APC 突变，包括种系突变和体细胞突变，都会产生 APC 蛋白的截短，从而导致 APC 功能障碍。功能失调的 APC 无法形成杀伤复合物，导致 β-catenin 稳定和经典 Wnt/β-catenin 信号转导激活环氧合酶 2 (COX-2)，这是前列腺素 E2 (PGE2) 生物合成中的关键酶，在交界处在直肠肿瘤的出现中起着至关重要的作用。 PGE2 是一种有效的促炎因子和 EP2 的配体。通过 Gαs-Axin-β-Catenin 轴促进结肠癌细胞生长。塞来昔布是一种有效的 COX-2 抑制剂，于 1998 年被 FDA 批准用于治疗 FAP。因此，塞来昔布也是结直肠癌的化学预防剂。从成本效益的角度来看，预防性疫苗和化学预防在经济和生理上都具有绝对优势。
细胞死亡诱导剂一直是抗癌治疗策略研究的重要领域。从机制上讲，现有的抗肿瘤药物无一例外地诱导细胞周期停滞或细胞死亡。例如，mTOR 抑制剂如替西罗莫司和依维莫司可归类为自噬相关死亡的诱导剂。近年来，新的细胞死亡诱导剂陆续上市，如肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）、激动剂eftozanermin alfa（ABBV-621）、P水解蛋白酶线粒体酪蛋白激活剂（ClpP）等。 ) ONC201。实体瘤治疗领域。临床试验（NCT03082209和NCT05476939）或为癌症治疗带来新希望。相比之下，表观遗传药物（epi-drugs）领域取得了显着的成功，因为它EZH2抑制剂 tazemetstat米异柠檬酸脱氢酶 1 (IDH1) 抑制剂对不起.采用“一刀切”策略的第一代和第二代外分泌药物，例如 DNA 甲基转移酶 (DNMT) 和组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 抑制剂，已被证明对肿瘤患者的疗效低于预期. .使用更精确靶标的第三代显性药物，如 IDH1、EZH2 和某些含溴结构域和末端外结构域 (BET) 的蛋白质 (BRD)，已显示出良好的疗效。
人工智能 (AI) 的快速发展极大地提高了我们处理来自肿瘤基因组的大量信息的能力，同时也在提高人类破译蛋白质结构的能力。以AlphaFold为代表的AI技术可以显着缩短药物研发过程。此外，CRISPR-Cas9 等基因编辑技术提供了一种有效的新工具，使我们能够在体外修改患者来源的细胞。许多基于 CRISPR 的免疫细胞用于癌症治疗的临床试验正在进行中，尤其是 CAR-T 细胞。然而，在 CRISPR 可以直接靶向体内肿瘤细胞之前，必须克服几个障碍，包括合适的运载工具、脱靶切割和染色体重排。通过基因编辑技术修改特定突变，无疑是精准医学的巅峰之作之一。改良细胞疗法不应仅限于目前使用的 T 细胞或 DC 模型；许多其他类型的细胞也可以纳入该系统，例如干细胞、自然杀伤 (NK) 细胞、成纤维细胞，甚至是修饰的癌细胞。扩大可用于治疗的细胞类型范围并充分利用不同细胞的特性将有助于满足日益复杂的临床需求。人类微生物组与癌症的发生、进展、转移和治疗耐药性有关，随着下一代测序技术的出现以及对宿主-微生物组相互作用的更好理解，微生物组分析正在发展成为一种有前途的方法癌症的诊断和诊断。微生物组调节可能是现有抗肿瘤策略的可行辅助手段。
肿瘤异质性和高肿瘤突变负荷通常与耐药性和癌症复发有关，并且不能预测对现有治疗的反应。在这些临床环境中，癌细胞通过细胞外基质 (ECM) 和表观遗传重塑或更复杂的代谢和免疫重塑系统被操纵和驯服，以控制肿瘤进展和转移，而不仅仅是彻底杀死它们。在后精准医学时代。随着人工智能和纳米技术的发展，现有的诊断和治疗方法将被动态纳米传感器和智能纳米机器人所取代，从而促进精准医疗向智能医疗的转变（图 12b)。
11.全文摘要
随着对肿瘤发生机制研究的深入，抗肿瘤药物的研发步伐加快。然而，这 120 种治疗药物仍然是晚期、不可切除或转移性实体瘤的主要治疗药物。尽管一些药物因严重的不良反应、商业原因或新一代药物的出现而停药或退出市场，但探索癌症治疗策略的发现和教训将成为中国抗癌史上的里程碑。人类。原文链接：Wu, Q., Qian, W., Sun, X. and others Small Molecule Inhibitors, Immune Checkpoint Inhibitors, and More: New Therapeutic Drugs for Solid Tumors 1991-2021. J Hematol Oncol 15, 143 ( 2022) DOI: 10.1186/s13045-022-01362-9为了显示： 推文用于传播知识和科普，不构成医疗建议， 发布时间：BioMedAdv 2023-03-04
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